双侧肾上腺病变的诊断评估.docx

1、双侧肾上腺病变的诊断评估摘要目前在临床实践中，双侧肾上腺病变愈发常见。双侧肾上腺病变涵盖广泛的病理类型，其中多数可发生在单侧肾上腺病变中，但是各病理类型占比与单侧肾上腺疾病明显不同，同时需要考虑到由不同病因或病理类型导致的双侧肾上腺病变。本文围绕不同病理类型的双侧肾上腺病变，对其激素水平测定、影像学特征，以及遗传基因等方面进行综述，并提出双侧肾上腺病变的管理流程，旨在为临床实践提供参考。双侧肾上腺病变在非肾上腺原因进行的胸腹影像学检查大量应用于临床后，越来越常见。其他发现模式包括针对肾上腺疾病以及恶性肿瘤分期和随访而进行影像学检查。欧洲内分泌学会肾上腺意外瘤指南中将“意外瘤”的大小切点定义为1

2、cm,但考虑到临床中肾上腺形态的多样性，并非“瘤”所能完全覆盖，比如肾上腺增生伴结节、肾上腺炎症或癌转移等也需要纳入临床评估考虑的范围。因此，本文中所指双侧肾上腺病变涵盖增生、结节或更大的占位性病变。这些病变包括广泛的病理类型，多数与单侧肾上腺病变一致，但在大结节性肾上腺疾病、嗜铭细胞瘤、髓样脂肪瘤、浸润性疾病以及原发性和继发性恶性肿瘤等的发生构成上与单侧肾上腺病变明显不同。另外，需要考虑到双侧肾上腺病变分别由不同的病因或病理类型所导致；这需要独立分析每侧肾上腺病变以及相对个体化的激素检测和管理。本文重点针对双侧肾上腺病变相对于单侧病变的特征，这建立在熟悉和了解肾上腺病变或肾上腺意外瘤诊治流程

3、的基础上，但限于篇幅不再重复常规肾上腺病变或肾上腺意外瘤诊治流程，可参阅相关指南或共识1,2,3,4O一、双侧肾上腺病变的病因和遗传学（一）双侧肾上腺病变的病因及在临床中与单侧病变的不同考虑双侧肾上腺病变涵盖广泛的病因和病理类型。与单侧肾上腺病变类似，双侧病变的病因构成与病变发现途径相关。如在评估恶性肿瘤分期时发现的双侧肾上腺病变，其为肿瘤转移侵犯的可能性更大。与单侧肾上腺病变相比，双侧病变在临床判断中需要更多注意以下情况:（1）双侧病变在功能和影像评估与单侧类似，需要考虑病变的良恶性以及评估球状带、束状带和髓质（少数需要评估网状带）分泌功能，因为原发性醛固酮增多症、库欣综合征（CS）以及嗜格

4、细胞瘤等都可能表现为双侧肾上腺病变出6。但是，双侧肾上腺病变的病因病理可以是一致的，也可能是不同的，而且不同病因共存并不罕见，因此在影像和功能等临床判断上需要考虑到这一点。（2）促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性结节性肾上腺增生，这广义上包括先天性肾上腺皮质增生（CAH）、库欣病或异位ACTH分泌，以及罕见的糖皮质激素抵抗综合征。（3）双侧肾上腺病变的罕见非肿瘤性原因包括感染（如结核）、浸润性病变和肾上腺出血。（4）双侧肾上腺原发肿瘤性病变或增生性病变需要更多考虑基因和遗传学问题，尤其是双侧大结节性肾上腺皮质疾病（PBMAD）或双侧大结节性肾上腺增生（PBMAH）和双侧嗜铭细胞瘤。双侧肾上腺病

5、变的原因总结于表Io表1双侧肾上腺病变的病因病变性质分类具体的病因蟋理肾上腺来源肿瘤和增生PBMAD腺瘤嗜铭细胞瘤肾上腺皮质癌神经节瘤神经鞘瘤神经母细胞瘤ACTH依赖性肾上腺增生CAH糖皮质激素抵抗综合征库欣病异位ACTH综合征非肾上腺来源肿瘤实体瘤转移淋巴瘤髓样脂肪瘤感染性结核组织胞浆菌病芽生菌病寄生虫囊肿浸润性肾上腺出血其他病因淀粉样变肾上腺周围组织或器官在位置上接近肾上腺，其病变可能被误认为肾上腺病变,如肾脏、胰腺和脾脏病变人为误判注：PBMAD为原发性双侧大结节性肾上腺皮质疾病;CAH为先天性肾上腺皮质增生;ACTH为促肾上腺皮质激素（二）双侧肾上腺病变的基因和遗传学考虑多种遗传疾病可

6、表现为双侧肾上腺病变，其中PBMAD和双侧嗜铭细胞瘤相对常见（表2）。种系基因突变可能导致合并多内分泌腺体或内分泌系统外疾病和表现，如与PB三D关系密切的ARMC5和KDMlA基因突变可分别合并脑膜瘤和骨髓瘤。表2双侧肾上腺病变可能涉及的部分遗传性疾病及综合征表现基因及突变疾病其他临床表现.Z.-7ARMC5(16pll.2)PBMAD脑膜瘤MENl(IlqB)多发性内分泌肿瘤1型原发性甲状旁腺功能亢进症,神经内分泌肿瘤,垂体肿瘤APC(5q22.2)家族性腺瘤性息肉病结肠肿瘤,甲状腺肿瘤,纤维瘤，胰腺肿瘤,视网膜色素上皮增厚，骨瘤GNAS(20ql3)MCCUne-Albright综合征多骨

7、性纤维性骨病,牛奶咖啡斑,早熟FH(lp42.1)遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌综合征皮肤平滑肌痛,子宫平滑肌瘤.子宫平滑肌肉痛.乳头状肾癌,前列腺癌,3L腺癌KDMlA(lp36.12)PBMAD骨循瘤和意义未定的单克隆丙种球蛋白病MC2R(18pll.2)PBMADN/APRKACAPBMADN/APDE8B(5q13.3),PDEllA(2q31.2)PBMADN/ARETdOql1.2)多发性内分泌肿痛2型甲状腺髓样癌，甲状旁腺增生VHL(3p26-25)VonHiPPeLLindaU病血管母细胞瘤.透明细胞肾细胞癌NFl(17qll.2)神经纤维瘤病1型神经纤维瘤,牛奶咖啡斑,Lisch结

8、节,视神经胶质瘤SDHx遗传性PGL/PCC综合征GIST,肺软骨瘤,透明细胞肾细胞癌TMEM127TMEM127相关的遗传性PGL/PCC透明细胞肾细胞癌MAXMAX相关的遗传性PGL/PCCGIST,肾细胞癌注:PBMAD为原发性双侧大结节性肾上腺疾病;PGL为副神经节痛；PCC为嗜珞细胞痛;GIST为胃肠道间质肿瘤；N/A为无二、双侧肾上腺病变的发现和评估（一）双侧肾上腺病变的临床发现途径大多数情况下，双侧肾上腺病变是在进行无关肾上腺的胸部或腹部影像学检查时意外发现的，该发现模式符合肾上腺意外瘤的定义。约20%的肾上腺意外瘤是双侧病变，并且随年龄增加，该比例会更高。除意外发现外，双侧肾上

9、腺病变可能在已知恶性肿瘤的分期或随访影像检查中发现。肾上腺激素紊乱患者行肾上腺影像检查是另一种发现双侧肾上腺病变的重要途径，也是内分泌科首诊时的重要发现途径。其他少见的情况包括有疑似内分泌多腺体疾病、涉及肾上腺的遗传家族史的家系筛查、罕见较大肾上腺占位导致腹部压迫症状等。（二）激素状态评估对意外发现的双侧肾上腺病变患者的评估应从临床症状和体征开始。随后生化评估包括针对原发性醛固酮增多症、嗜铭细胞瘤、明显的CS或轻度自主皮质醇过量分泌（MACS）的检查。相关注意事项包括：（1）在临床或影像特征提示肾上腺皮质癌（ACC）的情况下，推荐检测性激素和类固醇前体，尤其是串联质谱法进行多激素谱分析。（2）

10、在疑似双侧肾上腺浸润性或转移性病变或出血的情况下，需要针对是否有肾上腺功能不全进行评估。（3）所有高血压，尤其伴低钾血症的患者，应使用醛固酮/肾素比值筛查原发性醛固酮增多症。（4）当有1个病变不符合典型腺瘤特征时（即病灶密度10HU或不均质病变），应通过检测血或尿游离甲氧基肾上腺素类激素来评估是否存在嗜铭细胞瘤o（5）双侧肾上腺病变的MACS比单侧病变更常见,在意外发现肾上腺病变的前提下尤其明显。MACS主要通过1mg地塞米松抑制试验进行评估；地塞米松后血清皮质醇水平W50nmol/L（1.8gdl）可排除MACS,阳性结果需要进一步评估。（6）清晨ACTH检测在MACS中可能为诊断提供支持（

11、如果ACTH受抑制或在正常低限），同时可协助排除ACTH依赖性疾病（如轻度库欣病或更罕见的异位ACTH综合征）。（7）测定去氢表雄酮硫酸酯水平可能有帮助，低水平表明下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制，可能作为ACTH非依赖性的皮质醇过量的证据指标：100（8）当没有MACS且存在双侧肾上腺增生，特别是伴有临床高雄激素血症或高ACTH的情况下，需要考虑到CAH并进行17-羟孕酮水平检测；但需要知晓，17-羟孕酮升高也可能在良性病变中观察到皿，或见于某些PBMAD以及在ACC患者中，因此需要结合影像进一步判断。（三）双侧肾上腺病变的影像学评估影像学评估的重点之一是鉴别良恶性。按照现有指南，在双侧病变患者中

12、应使用与单侧病变相同的影像学方法单独评估每个病变。CT是多数情况下的首选影像学检查。对肾上腺病变中脂质含量的评估是区分良性（高脂质含量或富脂）和可能恶性（低脂质含量或乏脂）肾上腺病变的基础。当临床情况需要顾虑辐射暴露和碘对比剂过敏时,MRl是首选，同样可以提供关于病变脂质含量的信息。在评估肾上腺病变时，平扫CT扫描密度WIoHU可以有效排除恶性，具有高敏感性（100%；95%6791lT100%）,但特异性较差（72%；95%6760%82%）mo病变大小，特别是超过4cm的病变，传统上与较高的恶性风险相关，但最近的证据强调影像特征比大小本身更重要。当无法排除恶性（平扫CT值10HU）时，最

13、新的欧洲内分泌学会肾上腺意外瘤指南建议根据病变特征（均质或不均质）、平扫CT值（WloHU、12OHU.20HU）和大小（以4CnI作为切点）评估风险：（1）低风险：均质且CT值WIoHU肾上腺肿瘤（任何大小）无需进一步检查；（2）中风险：均质且CT值位于ll20HU且肿瘤长径4cm,需要进行进一步的MRI化学位移影像、CT增强廓清影像或脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层成像（FDG-PET/CT）检查，或612个月复查影像；（3）中高风险：均质、CT值介于ll20HU之间且肿瘤长径4cm,或均质、CT值20HU且肿瘤长径4cm,或非均质肿瘤长径4Cnl这3种情况应考虑尽快进行进一步的影像检查，如

14、仍不能确定肿瘤性质，则可以选择手术或612个月复查影像；（4）高风险：均质、CT值20HU,或非均质且肿瘤长径24cm,需要在多学科会诊讨论并决定是否尽快手术或进行进一步影像学检查。肾上腺活检仅在组织学影响后续治疗和管理时可考虑进行。三、双侧肾上腺病变特定病因病理的注意事项双侧肾上腺病变最常见的影像学表型是典型双侧肾上腺腺瘤，当每侧肾上腺病变都为均质病变且平扫CT值（10HU时，提示没有恶性风险。在功能上，双侧腺瘤样病变比单侧腺瘤有更高的MACS风险，这会增加心血管风险因素和死亡风险。除此之外，特定病因的双侧肾上腺病变有相应的注意事项。1 .PBMAD：2022年，世界卫生组织将原发性大结节性

15、肾上腺增生重新命名为PBMAD,以强调其肿瘤特性。“肾上腺皮质增生”一词现专指由ACTH或促肾上腺激素释放激素依赖性病理过程引起的双侧肾上腺皮质弥漫性增生加。PBMAD的诊断频率在过去十年中有所增加，且可能与遗传相关电芯o诊断时，初始激素水平测定包括清晨血清皮质醇、血浆ACTH水平以及肾素、醛固酮水平，重点关注皮质醇分泌状态，合并高血压的患者同时需关注肾素、醛固酮的分泌水平。如果影像检查为典型低密度特征，通常无需评估肾上腺髓质功能（即儿茶酚胺及中间代谢产物）。若皮质醇分泌异常，需确认是否为ACTH非依赖性。PBMAD中，皮质醇分泌异常可能为异常受体导致，因此全面的激素评估至关重要。相当一部分病

16、例是遗传性的，最常见的突变涉及ARMC5基因,通常与结节数量和更严重的表型相关;或KDMlA基因，特别是在有食物依赖性皮质醇超分泌的证据时。无论是患者还是亲属,全面的评估方法包括临床、激素、影像和组织病理学特征，有助于早期诊断和改善治疗管理口9加。对于确诊为遗传性疾病的患者，还需要针对性的评估，以发现共存的异常，例如ARMC5突变患者应用颅脑影像检查排除脑膜瘤，或KDMlA突变患者应用蛋白电泳排除单克隆免疫球蛋白血症，在没有MACS的患者中，特别是如果存在ACTH和雄激素升高，需要尤其注意CAH特别是非经典CAH的可能。在PBMAD的病理生理学中，与单侧肾上腺病变相比，皮质醇的分泌可能受到非A

17、CTH配体的调节，这些配体通过异常激活的膜G蛋白偶联受体(GPCR)影响肾上腺皮质细胞。为明确这些异常受体，可以进行一系列功能性检测或试验，这对于揭示潜在的病理机制至关重要，并可能指导后续的个体化治疗策略。这些试验或检测包括在特定生理刺激下(如进餐、体位、给予促性腺激素释放激素、使用甲氧氯普胺等)监测皮质醇分泌的变化。建议在地塞米松抑制下进行这些检测，以减少意外的ACTH升高对皮质醇分泌的混杂效应。这种策略有助于更准确地评估GPCR的功能状态，并为治疗决策提供更可靠的依据。2 .双侧嗜倍细胞瘤:嗜格细胞瘤通常为单侧病变,双侧病例占7%10%o与腺瘤相比，嗜格细胞瘤通常更大，临床症状性病例常常表

18、现为高血压、心悸，特别是如发生高血压危象时首先应考虑双侧嗜铭细胞瘤。所有双侧肾上腺疾病患者应进行血浆游离甲氧基肾上腺素类激素和/或尿分储甲氧基肾上腺素类激素的检测，除非已明确为其他病因；阳性检测结果可确认嗜铭细胞瘤的诊断，但已有报道阴性结果的嗜铭细胞瘤，因此判断仍需要结合临床表现和影像。止匕外，双侧嗜铭细胞瘤需注意遗传因素及基因突变，并进行相关病史询问和检查。3 .双侧肾上腺皮质癌：肾上腺皮质癌罕见，双侧性病例约占2%10%,多见于儿童和3050岁成年人。约50%的病例为功能性肿瘤，表现为CS和/或高雄激素血症。肾上腺皮质癌通常较大（410cm）,CT扫描显示实性部分密度超过10HUo4 .双

19、侧肾上腺转移瘤：伴有恶性肿瘤病史的双侧肾上腺疾病患者，可能提示为双侧肾上腺转移瘤。肾上腺转移瘤多在其他肿瘤分期和随访中发现，少数由内分泌科诊断。左侧转移更常见，双侧转移发生率为24%43%肺癌是最常见的原发疾病，其次是泌尿生殖系统和胃肠道肿瘤四。双侧肾上腺转移瘤，尤其是较大的转移，可能导致肾上腺功能不全。5 .淋巴瘤：肾上腺淋巴瘤多数情况下为继发性。原发性肾上腺淋巴瘤罕见且通常为双侧性，但由于肾上腺病变较大且可能存在肾上腺功能障碍而常常就诊于内分泌科。非霍奇金淋巴瘤是最常见类型。男性更常见，诊断的年龄为（7013）岁，肾上腺病变的中位长径为8cm（417Cm）23O6 .ACTH依赖性肾上腺皮

20、质增生:ACTH刺激可导致弥漫性和/或结节性肾上腺增生，见于ACTH依赖性CS、糖皮质激素抵抗综合征和CAH。糖皮质激素抵抗综合征罕见，以盐皮质激素/雄激素过量为特征；CAH多数缺陷发生在CYP21A2基因，肾上腺肿瘤和髓样脂肪瘤的发生率较吉24向o7 .感染和炎症性疾病：影像学表现为单侧或双侧肾上腺增大同时伴有体重减轻的患者，可能为肾上腺罕见炎症性病变所致，包括结节病和组织细胞病等浸润性疾病，以及结核病、组织胞浆菌病和芽生菌病等感染性疾病。长期感染可能导致腺体萎缩和钙化，侵犯明显者可能导致肾上腺功能不全。8 .肾上腺出血：肾上腺出血可能导致原发性肾上腺功能不全和肾上腺危象，尤其是在双侧受累时

21、腹痛和低血压可能提示肾上腺出血，易感因素包括外伤、败血症、腹部手术、抗凝治疗等。9 .髓样脂肪瘤：肾上腺髓样脂肪瘤在所有肾上腺病变中占比为3%6%,是一种由脂肪和骨髓细胞构成的良性肿瘤。这类肿瘤中大约有5%表现为双侧受累，平均直径通常为22.5cm,多在中年人群中偶然发现，且对男性和女性的影响相似冠。在影像随访中，这些肿瘤往往保持稳定，不发生显著变化。在CT扫描中，肾上腺髓样脂肪瘤通常表现为宏观脂肪组成，平扫CT值中位数约为-37HU,范围从Tlo41HU不等。目前的临床指南并不推荐对典型的髓样脂肪瘤进行激素水平评估，但在怀疑存在肾上腺腺瘤或临床上有明显激素过量表现（如原发性醛固酮增多症和C

22、S）的情况下，进行激素水平评估是必要的。髓样脂肪瘤中MC2R基因的表达往往较高，因止匕有CAH和高ACTH水平的患者更可能发生髓样脂肪瘤，病变往往较大，且更可能为双侧性。io.非典型良性腺瘤样的双侧肾上腺病变：双侧肾上腺病变的c影像未呈现典型良性腺瘤特征（均质且CT值10HU）时，需要考虑到非腺瘤性病因，包括浸润性病变、肾上腺出血、双侧嗜铭细胞瘤或转移瘤等，选择检查方法应基于临床线索或临床表现，如前文所述。标准的激素评估是必要的，低皮质醇水平和显著升高的血浆ACTH或无法解释的肾素水平增加，可能表明肾上腺功能不全，在诊断不明确的情况下可以考虑进行ACTH刺激试验。尽管肾上腺活检在评估肾上腺病变

23、中的作用有限，但对于具有特定影像学特征的病变，如淋巴瘤、肉瘤、浸润性病变或传染性病因，肾上腺活检至关重要；在已知肾上腺以外恶性肿瘤的情况下，只有在组织学信息对临床管理有显著影响时,才应考虑肾上腺活检；在怀疑双侧Aee的情况下，通常避免活检。其他影像学检查，如FDG-PET/CT、MRl或廓清CT扫描，可以提供更详细信息以协助鉴别良性和潜在恶性病变。对于高度可疑恶性的病变，可能需要立即进行手术干预，而可疑程度较低的病例可能需要影像随访以监测大小和性质的变化mo四、双侧肾上腺病变的评估管理流程根据前述对于双侧肾上腺病变临床评估和管理的特点，在临床实践中可参考以下流程M271(SDo建立影像表型-临

24、床评估I库欣综合征临床症状体征、相关合并症,I高雄激素征象I可能作为诊断指征的临床体征激素评估管理取决于病因，氢化可的松替代治疗肾上腺皮质功能不全,手术治疗嗜辂细胞瘤或可疑ACC个体化治疗（年龄、MACS程度、健康状况、疾病、患者偏好）/单侧肾上腺切除术（最大的病变或AVS判定的优势侧病变），保守治疗，积极治疗合并症,靶向药物治疗仅在显性库欣综合征中双侧肾上腺切除;iMACS%s目。:AcTHASWJJBffJSjBB:DHEA-SSR*MHDSTaN1KnSa:DDAVPR4UaH量:CAHSBffJBeI:AVS方分田皿：ACCfliJRffiKa图1双侧肾上腺病变评估管理流程建议五、小结双侧肾上腺病变在临床实践中越来越多见。与肾上腺意外瘤的评估类似，功能和良恶性是评估的重点。此类临床情况涵盖广泛的病因及病理谱，与单侧肾上腺意外瘤有很大不同，主要是转移风险、PBMAD引起的MACS、双侧嗜铭细胞瘤和CAH。PBMAD、嗜铭细胞瘤或CAH背景下双侧肾上腺病变的患者应接受遗传咨询。目前，双侧肾上腺病变的诊治仍然有诸多不确定性，缺乏针对性的评估和管理指南。