感染病医师视角谈抗菌药物临床管理.docx

1、感染病医师视角谈抗菌药物临床管理一、抗菌药物临床管理与耐药控制抗菌药物临床管理需多学科合作，改善预后同时考虑成本效益,控制耐药问题，强调医院需建立合理的药品供应和处方管理制度，减少耐药发生，感染病科医生应该参与抗菌药物管理，才能发挥建设性作用。（一）抗感染药物发展简史1929年发现青霉素；1939年分离获得青霉素，用于动物试验；1942年青霉素首次用于战伤患者，拯救了许多人的生命；1950年，大量抗生素用于临床。（二）抗生素临床广泛使用导致细菌耐药细菌对一种抗生素产生耐药平均时间小于10年，耐药现状十分严峻，导致治疗困难和临床结局不佳，如金黄色葡萄球菌、耐万古霉素的肠球菌、肺炎链球菌等革兰阳性

2、细菌。肠杆菌科ESBLs居高不下、CRE愈演愈烈、非发酵菌-CRAB高分离率等，耐药情况非常严重。因此，抗菌药物合理应用，使抗感染治疗水平提高，事关每个人健康与生命。抗菌药物合理使用的核心是优化抗菌药物的临床使用，兼顾成本效益，改善预后，防止抗菌药物不良事件的发生。加强抗菌药物管理与合理使用既是专业要求又是责任担当。二、抗菌药物合理使用与耐药管理，从国家层面整治，地方各级医疗机构积极推进（一）从国家层面整治抗菌药物1 .制定医疗机构抗菌药物管理办法。明确医疗机构负责人是本机构抗菌药物合理使用管理的第一责任人，明确对抗菌药物实施分级管理。2 .进一步完善抗菌药物各项临床应用技术规范。修订完善抗菌

3、药物临床应用管理规范，制定国家处方集（儿童药卷）、临床路径等技术指导性文件。3 .进一步加强合理用药监测。加强合理用药监测系统、抗菌药物临床应用监测网和细菌耐药监测网的建设和监测力度。4 .继续开展全国抗菌药物合理使用的相关培训I,加强抗菌药物合理使用的队伍建设。5 .加大监督检查力度。进一步加大对医务人员抗菌药物处方行为的检查和干预力度。（二）国家卫健委多措并举组织管理1 .制定整体方案并组织实施，组织对全国专项整治活动开展情况进行督导检查。2 .省级卫生行政部门：制定本辖区工作方案，负责本辖区专项活动的组织实施，督促本辖区医疗机构实现各项指标。3 .医疗机构：落实各项工作指标，实现各项指标

4、医疗机构负责人是抗菌药物临床合理应用的第一责任人。（三）2010年以来抗菌药物政策时间线（略）（四）各医疗机构优化抗菌药物临床管理，内涵管理与指标管理两个轮子转起来，加强队伍建设。1 .内涵管理：以专业性和科学性为行政管理提供技术支撑，医生和临床药师应该各负其责，否则就会出现脱离实际的临床管理实践。2 .指标管理：以行政性和强制性为科学管理提供实物保障，根据国情，经济处罚作为指标干预手段。(五)处方集建立与干预：根据临床需求又体现医院文化，建立适合本院的抗菌药物处方集。既有理论基础且合理配比，又临床实践有效且指南推荐。1.处方集的建立(1)需要青霉素/半合成青霉素(苯唾西林)：草绿色链球菌心

5、内膜炎、炭疽螺旋体，MSSA(半合成青霉素)；(2)需要I代头抱：SSTIS(金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌为主)，围手术期预防用药；(3)需要II代头抱：CAP、SSTIS、围手术期预防用药；(4)需要III代头抱：不具有抗假单胞活性的药物用于不耐药肠杆菌科细菌；具有抗假单胞活性的药物用于铜绿假单胞菌。(5)需要大环内酯/多西环素：非典型病原体感染及CAP联合治疗中的重要药物。(6)需要林可酰胺/磷霉素：骨关节感染/尿路感染。(7)需要唾诺酮类：左氧氟沙星、莫西沙星、奈诺/西他CAP；左氧氟沙星、环丙沙星治疗铜绿假单胞菌感染。(8)需要抗真菌药：念珠菌、曲霉菌、毛霉菌;(9)需要酶抑制剂复合制

6、剂(经典产品、临床验证、安全性良好)；(IO)需要碳青霉烯：主要分两类(厄他培南VS亚胺培南和美罗培南)(11)需要治疗CRO的新药(处方追加)：多粘菌素、替加环素、依拉环素、他咤/阿维巴坦。2 .碳青霉烯临床管理(1)合理应用碳青霉烯改善耐药生态，需要I类(厄他)+II类碳青霉烯(美罗/亚胺)。厄他培南对ESBL/Ampc稳定，对非发酵菌无活性。研究表明其引起耐药风险与使用似乎不成比例。对MDR病原体极小的选择压力，ESBL或其他耐药杆菌科细菌，对其敏感性保持不变。不影响非发酵菌，使铜绿对亚胺培南、左氧和头抱此月亏敏感性改善。对肠道菌群没有明显的筛选作用。厄他培南更易受ESBLAmpc+通透

7、性改变影响。厄他培南是否影响铜绿假单胞菌对其他碳青霉烯的敏感性，还需临床验证。(2)基于耐药风险分层的碳青霉烯合理应用无MDROs风险MDR肠杆菌风险MDR非发酵风险医疗照护NoYes!如近期住院，住养老院、血液透析，但没有侵袭性操作Yes,长时间住院或侵袭性操作后(大于5天)感染抗生素暴露NoYes!过去3个月抗生素暴露14天Yes!过去3个月抗生素暴露14天病人特征年轻，无基础疾病65-70岁罹患其他状况如TPN或肾功能不全铜绿：基础疾病合并CF、结构性肺病、晚期AIDS、粒缺，其他严重免疫缺陷。不动:侵袭性操作如气道开放/导管药物选择限制使用碳青霉素碳青霉烯(优选厄他培南)亚胺/美罗培南

8、3 .处方集干预需要注意的几个问题(1)高质量的细菌耐药性监测是重要前提。治疗前送标本/高质量标本/收集临床资料特别是先期抗生素使用情况。(2)处方集中被限制药物耐药率是对目标细菌而言。如金葡菌对青霉素耐药达80%,但仍然可以用于草绿色链球菌IE的治疗；I代头抱的目标细菌不是肠杆菌科细菌。(3)处方集中被限制药物不是只看体外耐药而是结合临床有效性。如肺链对阿奇霉素体外耐药很高，但临床作为联合治疗有效治疗CAP(包括肺炎链球菌CAP),并能降低重症CAP病死率，仍需保留处方集中。4 .处方集的干预，处方限制与治疗性替代，提高合理用药水平才是根本(I)限制使用某种或某类抗菌药物作为一种策略有助于减

9、少细菌耐药性、不良反应以及费用。(2)尤其在耐药菌感染暴发流行时有效，同时加强医院感染控制措施和对医生进行教育则效果更为明显。(3)限制使用的抗菌药物常为广谱抗生素、快速出现耐药和容易出现毒害的抗菌药物。(4)方法学问题很难证明处方限制从整体上控制细菌的耐药，限制使用某种或某类抗菌药物使其耐药性减低，但非限制使用药物使耐药性可能增加。(六)医疗机构合理用药指标，三级医院抗菌药物使用评价指标1.处方指标：(1)每次就诊平均处方药物数；(2)均次就诊费用；(3)每次就诊处方抗菌药物比率；(4)每次就诊处方注射药物比例；(5)处方基本药物比例。2.抗菌药物指标(定性+定量)：(1)住院患者抗菌药物使

10、用率；(2)住院患者使用抗菌药物平均个数；(3)住院患者抗菌药物平均费用；(4)抗菌药物占药费比例；(5)抗菌药物使用强度(DDD)；(6)特殊使用级抗菌药物比例;(7)微生物送检率。3.外科预防用药指标：(1)清洁切口预防用药率；(2)清洁切口预防用药疗程；(3)清洁切口预防用药起始时间；(4)特殊手术预防用药起始时间。临床医生必须高度重视指标管理，并通过合理用药实现指标达成。(七)指标达成管理中注意的几个问题，DDD作为管理和考核指标需要注意的问题1 .有些医院要求药物使用常规不超过1个DDDo这个要求是错误的。(1) DDD是药物利用研究的度量单位，其重要特点是要保持稳定，但随着细菌耐药

11、性的增加及现代药理学认识的深入，部分抗菌药物的常用剂量或给药方案已经发生了变化，如阿米卡星、左氧氟沙星、头抱哌酮-舒巴坦等。(2) DDD是群体样本的统计研究指标，而不是个体治疗指标。当代抗感染治疗既强调恰当，也强调充分。如果强制规定药物使用不超过IjDDD,必然造成剂量不足，不利于治疗。如氟康嘎治疗隐球菌感染，应该按照权威指南推荐的日剂量400mg,而不是按照DDD200mg;如氟康咏治疗念珠菌血流感染需要负荷剂量800mg日，然后400mg日维持。(3)在需要联合用药的情况下，应该首先考虑治疗感染，而不是DDD数的限制。如针对碳青霉烯耐药不动杆菌CRAB感染，应联合、足剂量、足疗程。替加环

12、素：MICWInIg/L的目标治疗(BIII),提高剂量(200mg负荷剂量+10OnIgql2h)(BIII),对于非适应证的疗效不确定，所以建议联合其他抗菌药物。舒巴坦：用于MICW4mgL鲍曼不动杆菌的治疗(CIII),对于严重感染推荐剂量9-12克(BlI)/每日2次，当粘菌素敏感/对舒巴坦MICW4mgL时优选舒巴坦(舒巴坦的安全性以及保护粘菌素)，对于MIC=8时建议采取4小时延长输注射时间优化PK/PD。舒巴坦复合制剂：头泡哌酮/舒巴坦存在协同和相加作用(无论CSAB还是CRAB)优于氨苇西林/舒巴坦，头抱哌酮与舒巴坦使用量应该在3gQ6h(考虑肾功能安排剂量)。2.从医院全局角

13、度，如何控制DDD数？(1)减少使用人数：避免无指征使用抗菌药物；避免出院带药；管理内科预防用药和手术部位感染预防用药。(2)减少不必要的联合用药：如甲硝哇+具有抗厌氧菌活性药物。(3)减少使用天数：合理的抗感染疗程。（八）I类手术切口预防抗菌药物使用率W30%的问题1 .手术部位感染三因素：ASA评分、切口类型、手术持续时间。如果这三个因素叠加，感染风险就会增加，手术切口感染类型只是发不发生感染的一个因素，不能过度地强化。如甲状腺腺瘤VS甲状腺腺癌、乳腺纤维腺瘤VS乳腺癌、开颅手术、心脏手术、骸关节置换等手术，都要求预防用药比例30%是错误的；2.30%是全院指标而不是某个医生指标；如果分解

14、可以分解到科室层面；最好是分解到具体手术部位和术式；也可由科室分解到手术部位和术式。2 .合理预防用药实现I类手术切口使用率W30%。三、抗菌药物合理使用的策略（一）抗感染药物临床应用L预防性应用；预防用药目标很容易做好。3 .治疗应用达到目标治疗，确定病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素；治疗性应用-经验治疗，医生治疗能力不断提高治疗有的放矢，掌握感染性疾病流行病学特点，不犯方向性错误。因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结果，抗生素须覆盖所有可能微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素。（二）抗感染最佳临床实践始于经验，终于目标。不断提高经验性抗感染治疗水平，努力争取目

15、标性抗感染治疗可能。1.如何正确选择？（1）选择抗菌药物有两个评估：根据感染部位的常见病原学做到经验治疗有的放矢；在流行病学基础上做好个体化评估；选择能够覆盖病原体的抗感染药物，抗菌药物具有抗菌谱窄、组织穿透性良好、耐药性低、安全性好以及费用低等特点。两个评估：评估病原体-有的放矢；评估耐药性-到位不越位。（2）考虑药动力学/药效动力学；考虑病人生理和病理状态，高龄、儿童/孕妇、哺乳期，肾功不全及肝功不全/肝肾功能联合不全;（3）其他因素，杀菌、抑菌、单药、联合用药、静脉、口服以及疗程等。流行病学心中有数，在流行病学基础上个体化评估，参考病情严重程度，临床决策不犯方向性错误，准确识别病原体。感

16、染部位病原体流行病学应从病原学认识感染病，个体化评估应避免和减少乱覆盖。（三）评价病原体耐药1 .参考耐药病原体流行病学：参考代表性治疗/依靠当地资料；流行病学基础上个体化评估：病人来源：社区、养老院、医院等，自身因素：高龄、基础疾病，近期因素：近期住院、侵袭性操作、发生医院感染、近期使用抗菌药物。2 .意义：反映了耐药趋势，告诫要谨慎使用抗菌药物，影响选择药物和考虑耐药性对疗效的影响。3 .不足：实验室收集菌株/大型教学医院/ICU,抗生素选择压力导致耐药性高估，没有背景资料不利于指导个体化用药。（四）抗感染药物分类1 .抗生素：B-内酰胺类（青霉素类-天然青霉素/耐酶青霉素/广谱青霉素）；

17、头抱菌素类（I/II/III/IV代）；头霉烯类（头抱西丁、头抱美噗、头抱米诺）；青霉烯类（法罗培南）；碳青霉烯类（I类/II类）；单环B-内酰胺类氨曲南；B-内酰胺酶抑制剂的复方制剂、氨基糖甘类、大环内酯类、林可酰胺类、四环素类（金霉素、土霉素、四环素、多西/米诺环素、替加、奥马、依拉环素）、氯霉素类、抗结核药物、糖肽类（万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素）、环酯肽类（达托霉素）。2 .合成抗菌药物：喳诺酮类、硝基咪哇类、磺胺类、吠喃类、恶哇烷酮类（利奈噗胺）。3 .抗真菌药及合成抗真菌药4 .抗病毒药。5 .抗原虫药。（五）“体外敏感”缘何“临床失败”，利用抗菌药物PK/PD原则优化抗生素使

18、用。时间依赖性与浓度依赖性；体外“敏感”基于“剂量”，体外敏感不等于临床治疗成功，基于以下两点：1 .避免严重病理生理紊乱导致抗生素低暴露。分布容积增加=水溶性抗生素用负荷剂量（LD）“填满所有空间”；低蛋白血症=高蛋白结合率抗生素增加给药频率；肾脏消除增加（ARC）=肾脏清除抗生素增加（给药）频率；肾脏清除减少=降低维持剂量（治疗抗生素不必大幅降低）。2 .关注细菌敏感性下降导致抗生素低暴露。高MlC=增加剂量+/-延长输注时间+/-增加给药频率。实践“个体化”实现“多样化”，控制耐药的根本途径，药物选择个体化+剂量调整个体化，努力避免“把复杂问题简单化”的做法。做到药物选择个体化和剂量调整

19、个体化，把抗生素的选择压力降到最低，争取用经典和现代的治疗手段,实现医疗治疗。（六）结识新朋友，不忘老朋友合理应用病原检测手段：根据部位、人群、症候群、流行病学及特殊病原菌，努力提高对不同检验结果解读能力。1. mNGS：FUO,排除感染、罕见、疑难、反复、慢性感染、科研、微生物知识的积累和拓展，但价格较贵、耗时较长。2. tNGS（探针捕获）：临床最常见病原学全面检测，特别是无菌体液和组织样本，以及RNA和DNA病毒检测优势，但价格较贵、耗时较长。3. tWGS（PCR）：以各个感染部位如呼吸系统感染为主要应用领域的，社区和医院获得性感染，速度快、价格适中，但罕见、新发病原会遗漏。4. 常见

20、病原检测手段：基本群体/常见感染患者，但常规方法敏感性低。举例-碳青霉烯，能力提高是基础，方法可行是手段。1 .按照要求选对患者/适应症（MDR重症）、剂量、方法和疗程。2 .不用于非耐药菌感染和围手术期预防。3 .厄他培南适应结直肠恶性肿瘤预防用药，MDR肠杆菌科风险增加的人群额外收益，不应无差别使用。4 .使用前送检病原微生物检查，争取实现目标治疗。5 .请特殊使用级抗菌药物会诊专家网上会诊同意，然后由各科室具有高级职称的医生开具医嘱。6 .专档管理备查；病历书写中使用依据充分以备检查。以上从全院的角度和临床治疗的角度，做好抗菌药物专档管理。陈佰义教授全面阐述了抗菌药物临床管理的复杂性和重要性，抗菌药物的临床管理和合理使用是一个非常复杂的话题，需要多学科合作,包括感染领域医生、感控专家、临床药学，临床微生物、流行病学等等通过科学合作、合理用药和严格管理来有效控制感染性疾病和减少耐药性的发生。随着感染控制措施的落地，遏制细菌耐药的发生，保证病人治疗的需要，早日实现AMS指标：做到抗菌药，应有尽有，保证质量，供应及时，应用合理。