1、胰腺肿瘤外科治疗技术的创新与发展摘要近年来，胰腺肿瘤的诊治技术有较大进步。在诊断方面，通过CT三维重建、PET-CT全身扫描、超声内镜及穿刺活检等，可评估肿瘤性质、分期和生物学特性，使治疗决策更科学合理。在治疗方面，传统开腹胰腺手术方式推陈出新，动脉优先、动脉鞘剥离、腹膜后淋巴脂肪板层切除等新技术层出不穷，提高了肿瘤根治性。对于良性或低度恶性的胰腺肿瘤，施行功能保留术式可减少远期并发症。微创入路胰腺手术飞速发展，无论解剖性标准根治术，还是功能保留术式，均可在腹腔镜或机器人辅助下完成。非手术治疗方法日新月异，部分局部进展期或晚期胰腺癌，接受新辅助治疗后有望降期或转化后手术。诊治技术的进步促使诊治
2、模式从分科诊治走向多学科团队协作。以精准评估为前提，充分发挥腹腔镜和机器人手术辅助系统在诊断及治疗中的优势，重视非手术综合治疗，重视医患沟通并全程关怀，是微创外科时代提高胰腺肿瘤临床疗效的关键。胰腺癌的发病率呈上升趋势，防控形势严峻，其诊治受到学界高度重视1。近年来，学者们在胰腺癌的传统开腹手术、微创入路手术、多学科协作诊治等方面取得了丰富的经验。现结合文献总结近年来胰腺肿瘤外科治疗技术的创新与发展，供同道参考。一、传统胰腺外科手术方法推陈出新1953年，余文光等2在国内率先报告了胰十二指肠切除术,这是我国胰腺外科发展史上的里程碑式事件。70余年来，国内外学者在胰屡防治、淋巴结清扫范围及技巧、
3、手术入路的选择等方面逐步完善这一术式，使之更安全、更符合肿瘤学原则。（一）胰肠吻合口漏的防治胰肠吻合口漏是胰十二指肠切除术后的严重并发症，常因继发感染、出血而危及生命，一直是胰腺外科的研究热点。许多学者致力于改进胰肠吻合方式，其中以Cattell-Warren创立的二层缝合法胰管空肠导管对黏膜吻合术为主流3。彭淑牖教授认为缝合的针孔是渗漏点，因此设计了以捆绑取代缝合的捆绑式胰肠吻合术，避免针眼外露,降低了吻合口漏的发生率4。但腹腔镜下缝合操作难度大，捆绑的难度更高，而目前血管缝线的进步基本杜绝了针孔渗漏的可能，故腹腔镜胰肠吻合以BIUnIgart方式为宜5,即对传统胰管空肠导管对黏膜吻合进行了
4、改进，在胰管上、下缘分别行数个贯穿胰腺和空肠浆肌层的U形缝合。需要强调的是，单纯靠改变吻合方式或缝合技巧无法完全避免吻合口漏的发生，要接受“生物愈合”的理念6,即术中保证吻合口良好血供、组织活力及适当的张力，术后注重患者营养状况和愈合能力。临床工作中，不仅要尽量减少吻合口漏，更重要是加强围手术期处理，避免继发感染、出血而危及生命7。（二）淋巴结清扫的范围及技巧根治性手术是目前治疗胰腺恶性肿瘤最有效的手段。淋巴结清扫范围也是胰腺外科争论较为激烈的话题。20世纪70年代，日本学者通过回顾性研究发现扩大淋巴结清扫能获取更多的淋巴结，改善患者预后。然而，后续的前瞻性研究结果表明，扩大清扫并未改善患者预
5、后，还增加了手术相关风险及术后并发症。因此，目前有指南推荐胰腺癌术中行常规淋巴结清扫，不必扩大清扫8。淋巴结清扫的另一个难点在于完整性，即整块切除原则。法国学者PeSSaUX等9提出肠系膜上动脉(superiormesentericartery,SMA)优先的手术技巧，可整块切除SMA右侧、前方及肝十二指肠韧带的淋巴结。德国学者HaCkert等10还提出钩突优先的策略，即首先从由尾侧向头侧解剖分离钩突与SMAo通过这些技巧不仅可较早判断肿瘤的可切除性、识别变异动脉，还有助于淋巴组织的整块切除，提高Ro切除率。胰腺癌手术中除了要清扫淋巴组织，邻近的脂肪、神经及纤维结缔组织亦需要一并切除。在胰腺后
6、方延续至肠系膜血管层面存在疏松组织,内含淋巴、神经、脂肪，称之为胰腺系膜。我们团队曾报道，胰腺全系膜切除可降低后腹膜的肿瘤残留概率，减少复发，改善预后11L近年来出现的腹膜后淋巴脂肪板层根治性切除术(radicalresectionofretroperitonealIipo-Iymphaticlayer,RRRLLL),经全国多中心临床应用验证，提示RRRLLL结合血管优先的理念可实现胰腺系膜全切除，提高后腹膜淋巴结清扫的彻底性120虽然目前指南推荐标准淋巴结清扫，但淋巴结清扫数目仍是重要指标,有助于确定肿瘤分期，指导术后辅助治疗。一般认为，淋巴结至少清扫15枚，若术前行新辅助治疗，淋巴结清扫
7、数目可少于15枚8。(三)SMA侵犯的治疗根据NCCN指南推荐意见,胰腺癌累及SMA超过180为不可切除13。有研究结果表明，胰腺癌细胞通常仅累及动脉外膜，极少侵犯动脉外弹力层。因而,苗毅教授倡导动脉鞘剥除技术,提高切除率及根治性，术后并发症发生率及90d病死率与标准胰腺癌手术类似，并低于联合动脉切除14,15O梁廷波教授团队报告了36例局部侵犯SMA的胰腺癌患者资料，经新辅助治疗后施行胰十二指肠切除术联合SMA切除、自体小肠移植，诊断及术后中位生存时间分别达21.4个月和14.5个月16,效果令人兴奋，值得关注。(四)胰体尾癌淋巴结清扫胰体尾癌诊断困难，切除率低，胰体尾联合脾切除术后腹膜切缘
8、阳性率高，患者预后差。StraSberg等17设计了根治性顺行模块化胰脾切除术(radicalantegrademodularPancreatosplenectomy,RAMPS),不仅提高了后腹膜切缘阴性率，还更符合不接触原则，越来越为学界接受。我们体会到,腹腔镜或机器人辅助手术实施RAMPS,较传统开腹手术更方便，且疗效肯定，是目前微创胰腺手术的研究热点之一18,19O(五)胰腺功能保留术式与胰十二指肠切除术远期并发症防治胰十二指肠切除术(pancreaticoduodenectomy,PD)是治疗胰头部及壶腹部周围肿瘤的标准术式，但术后常因胰腺内、外分泌功能不足出现新发糖尿病或使原有糖尿
9、病加重、营养不良及反流性胆管炎等远期并发症。目前接受胰十二指肠切除术的患者中，病理学检查结果显示为良性或低度恶性肿瘤的比例为20%30%这类患者的胆管和胰管细小，发生胰疼的风险高。对于年纪轻、预后佳的青少年胰腺良性肿瘤，更应重视远期并发症的防治20o根据精准外科的理念，胰头部良性肿瘤患者可接受保留十二指肠的胰头切除术(duodenalpraservepancreaticheadresection,DPPHR)0Beger等21研究结果表明，与传统胰十二指肠切除术相比，DPPHR术后新发糖尿病发生率(5%比15.7%)和胰腺外分泌功能障碍发生率(6.7%比44.3%)均明显降低。我们团队既往报告
10、了33例接受腹腔镜DPPHR治疗的患者资料，术后中位随访22.6个月，仅6.1%的患者发生胰腺外分泌功能障碍，所有患者未出现胆道远期并发症221o系统分析结果显示，DPPHR与传统胰十二指肠切除术相比，患者术后生活质量评分更高23o微创入路DPPHR亦是目前胰腺外科的研究热点之一。二、胰腺外科微创入路手术异军突起由于胰腺的解剖位置深在,解剖关系复杂，手术难度高、风险大，腹腔镜胰腺手术的发展和应用相对滞后。我们团队自2001年开始开展腹腔镜胰腺手术，并相继建立了一系列标准化手术流程，使之成为我中心的常规术式19,20,24,25。目前，无论是标准胰十二指肠切除术还是联合器官或血管切除的扩大胰十二
11、指肠切除术，以及DPPHR等功能保留术式，均可在腹腔镜或机器人辅助下完成22,24,25,26O2020年赵玉沛院士在第十七届全国胰腺疾病学术研讨会开幕式致辞中对LPD给予了肯定，有力地推动了其推广和普及。国内的多中心回顾性研究结果显示，LPD在技术上安全可行，术中出血少，术后恢复快，患者获益得到肯定27o目前部分地市级三甲医院也能顺利开展LPD28o但由于学习曲线长，且出现过低容量中心因并发症发生率过高而暂停开展的情况，因此，LPD的质量控制问题仍需要关注27,29o微创入路胰腺手术的肿瘤治疗效果已得到国内外学者的认可。系统分析结果表明，腹腔镜RAMPS组和开腹RAMPS组的术后并发症及患者
12、生存时间无差异，而腹腔镜RAMPS组出血量更少18o我们团队与复旦大学附属中山医院联合开展的LPD与OPD匹配分析结果表明，两组患者中位生存时间的差异无统计学意义，但LPD组胃排空延迟发生率,B、C级胰屡发生率等更低30o国际胰腺微创手术指南已认可LPD可达到与开腹胰十二指肠切除术相似甚至更好的肿瘤治疗效果，特别在RO切除率和淋巴结清扫数目方面31o机器人手术辅助系统具有清晰度高、三维视觉及7个自由度的操作臂。主刀医师直接操控视野及3个可转弯的器械，可缩短手术时间。我们团队曾对1例因十二指肠巨大间质瘤并发大出血、内镜及介入止血失败的病例，急诊施行机器人胰十二指肠切除术，术中快速控制了肿瘤供血动
13、脉，手术获得成功32o有研究结果研究显示，机器人辅助胰腺手术出血量更少，保脾成功率高33o一项回顾性研究纳入美国4个高容量胰腺中心共1023例胰腺神经内分泌手术病例，结果显示,2009至2019年每年胰腺手术中微创入路手术占比从24%增至56%,机器人辅助手术在微创入路手术占比从17%升至80%34o随着我国机器人手术辅助系统装机量增加，特别是国产化取得重大突破后,我国的机器人辅助胰腺手术量有望快速增长。三、胰腺肿瘤诊断与非手术治疗方式日新月异（一）胰腺肿瘤的诊断手段层出不穷诊断是治疗的前提，肿瘤的性质、分期和生物学特性决定其治疗原则。增强CT扫描可显示肿瘤大小、位置、与主要血管的关系，曾是胰
14、腺肿瘤诊断和可切除性评估的主要依据。近年来，对CT图像进行三维重建后能更清晰地显示肿瘤与周围血管及邻近器官的毗邻关系，更易发现并全程显示异位动脉。磁共振胰胆管造影有助于明确肿瘤与胰管、胆管的毗邻关系，选择性施行功能保留术式。通过超声内镜及细针穿刺活检，可判断肿瘤T分期及胰周淋巴结转移状况，获取组织病理学诊断，并可通过测定超声内镜弹性应变率，分析肿瘤间质比例，预测肿瘤对化疗的敏感性。临床上，部分胰腺癌患者术后早期即出现复发转移，可能术前已存在亚临床转移灶。文献报道，近1/5的Tl和T2期胰腺癌已有亚临床转移。PET-CT检查能显示远处转移灶及同时性多重癌，避免漏诊。英国一项18家医学中心的研究结
15、果表明，589例胰腺癌患者经PET-CT检查，其中13%的病例被发现有远处转移而放弃了手术治疗。此外，胰腺癌手术常因术中发现肝脏或腹膜表面微小转移而中止，对此，腹腔镜探查补充性分期可弥补影像学检查的不足，避免不必要的开腹。而且腹腔镜探查对腹腔的干扰小，患者恢复快，可更早地开始化疗。一旦转化治疗成功，因腹腔内粘连轻，再次手术较容易。多数学者主张对于合并腹膜转移高危因素（如肿瘤最大径3cm,CA19-91OOOU/L等）的胰腺癌患者，在开腹手术前应进行腹腔镜探查。综上所述，胰腺肿瘤的诊断应从定位到定性，确定是否需要手术治疗，是否可行功能保留术式。诊断手段应先无创，再微创，力求分期准确，以决定先行手
16、术治疗还是新辅助治疗。同时兼顾局部与全身，如发现同时性多重癌，可避免漏诊漏治；如发现跳跃性远处转移，更可避免不合适甚至不必要的手术，使治疗更及时、更合理。（二）胰腺肿瘤的非手术治疗突飞猛进肿瘤是全身性疾病，治疗时需兼顾全身、全程和综合治疗。胰腺癌新辅助治疗，以缩瘤、降期、清除微转移灶、减少复发、筛选手术获益患者为目的。约翰斯霍普金斯医院的回顾研究中纳入198例交界可切除或局部进展期胰腺癌患者，其中76例行新辅助化疗，122例行新辅助放化疗，结果显示，新辅助放化疗可获得更高的RO切除率（92%比70%）和淋巴结阴性率（59%比42%）,且未增加相关毒性35。多个指南推荐交界可切除和局部晚期胰腺癌
17、行新辅助治疗，但对于可切除胰腺癌行新辅助治疗目前仍存在争议8。近年来，针对胰腺癌的大规模测序发现了一些突变靶点，并出现相应的靶向药物。一项针对胰腺癌携带BRCA基因突变的三期临床研究发现，奥拉帕尼组中位无进展生存时间为7.4个月，安慰剂组为仅3.8个月，奥拉帕尼组患者的疾病进展风险降低47%36o止匕外，针对KrasG12C突变靶点的索托拉西布、针对EGFR通路的厄洛替尼已被美国食品药品监督管理局批准用于胰腺癌治疗37,38。尼妥珠单抗联合吉西他滨对比吉西他滨治疗Kras野生型局部晚期或转移性胰腺癌更有效39,提示利用分子生物标志物筛选优势人群、实现精准治疗，将是未来胰腺癌治疗的方向之一。约半
18、数胰腺癌患者就诊时已出现远处转移，仅能接受系统治疗和支持治疗。据文献报道，对于经过严格选择的胰腺癌寡转移患者，手术能获得更好的生存。DanlanakiS等40提出胰腺癌合并同时性寡转移的手术标准：肝脏或肺部转移灶数目W4个，CA19-91000U/L,经化疗后病情稳定或缓解。HaCkert等41报告了128例手术治疗的胰腺癌寡转移患者资料，中位生存时间达12.3个月，部分患者生存时间超过5年。CriPPa等42分析了204例胰腺癌肝转移手术患者资料，直接手术组中位生存时间为7.614.5个月，先化疗再手术组中位生存时间为3456个月，因此，建议寡转移患者先行化疗再手术。我们团队曾报告了1例胰腺
19、癌伴骨转移患者资料，经过化疗、放疗等综合治疗1年后再行胰腺癌根治术，术后无瘤生存5年，一般情况较好43O综上所述，尽管胰腺癌预后极差，经过国内外同道的努力，其诊断手段日益增多，手术技术及安全性大大提高，腹腔镜或机器人辅助微创入路手术日益成熟。新辅助化疗、放疗及免疫和靶向等非手术治疗也有了很大进展。当然,胰腺肿瘤类型众多，分子生物学特性差异很大，有许多良性或交界性肿瘤可采用功能保留术式，避免发生远期并发症。诊治模式需要多学科团队紧密合作，以精准评估为前提，充分发挥腹腔镜和机器人手术辅助系统在诊断及治疗中的优势，重视非手术综合治疗，重视医患沟通及全程关怀，是微创外科时代提高胰腺肿瘤临床疗效的关键44O
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