1、蛋白酶体抑制剂心血管毒性监测和管理中国专家共识(2025版)摘要蛋白酶体抑制剂是多发性骨髓瘤(multiplemyeloma,MM)联合治疗的重要组成部分。硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米已批准用于MM治疗，并广泛用于临床。然而蛋白酶体抑制剂(PrOteaSonleinhibitors,PIs)治疗过程中表现出多种心血管不良反应，如心力衰竭、高血压、心律失常、缺血性心脏病、血栓栓塞等增加了多发性骨髓瘤治疗风险，影响患者的预后。因此，识别、监测并管理PIS相关心血管不良反应对改善MM患者生存及预后至关重要。本共识就PIs相关心血管不良反应的监测及管理提出推荐意见，旨在规范PlS的临床应用。多发性骨髓
2、瘤(multiplemyeloma,MM)是一种以浆细胞克隆异常增殖为特征的血液系统肿瘤性疾病，主要治疗药物是蛋白酶体抑制剂(PrOteaSe)meinhibitors,Pls),目前上市的一代Pl硼替佐米、二代PI卡非佐米和伊沙佐米已广泛用于临床1O蛋白酶体对维持心肌细胞内部环境的稳定至关重要2。因此，PIS可能对MM患者心血管功能存在不良影响。研究发现硼替佐米心血管事件发生率为0.6%4.1%,伊沙佐米发生率较低占1.3%,而卡非佐米发生率则较高，占7%27%3oPlS相关心血管并发症,如心力衰竭、高血压、心律失常、缺血性心脏病、血栓栓塞、肺动脉高压等极大增加了MM患者的不良预后风险，成为
3、MM患者晚期非肿瘤相关死亡的主要原因之一4-10o因此，评估、监测和管理PIS相关心血管毒性对MM患者的综合管理至关重要。PIs相关心血管毒性及其发生机制蛋白质通过泛素-蛋白酶体通路及时降解以维持正常细胞内稳态,其在MM的病理生理中发挥重要作用。PIs通过抑制泛素-蛋白酶体途径，诱导未折叠或错误折叠的免疫球蛋白在恶性浆细胞中积累，最终诱导其凋亡H。恶性浆细胞对蛋白酶体的活性有很高的依赖性，因此对蛋白酶体抑制作用高度敏感12o然而，值得注意的是，恶性浆细胞并非体内唯一具有高蛋白酶体活性的细胞。心肌细胞的蛋白酶体活性和蛋白质周转率也很高。卡非佐米和硼替佐米可以通过诱导凋亡引起心脏毒性,特别是卡非佐
4、米相关心脏毒性与泛素-蛋白酶体系统密切相关，该系统对维持心肌细胞的功能至关重要，但被PIS长期抑制后易引发心脏毒性。泛素-蛋白酶体系统的长期抑制可导致心肌细胞内不当折叠蛋白的积累，导致心肌重构，其病理过程与扩张型或肥厚型心肌病相似13-14oPIs可影响内皮细胞一氧化氮合酶的活性，引起血管内皮功能障碍，导致外周血管阻力增加，是诱发高血压的主要机制15。PIS还可通过线粒体功能障碍、自由氧生成过多、内质网应激增加、核因子kB激活、下调自噬途径等机制诱发心血管毒性。此外，衰老是蛋白酶体功能障碍的主要介质，增加了对PI相关心血管毒性的易感性3o由于卡非佐米对蛋白酶体的抑制作用具有不可逆性，其心血管毒
5、性发生风险高于硼替佐米，而伊沙佐米相关报道则较少10,16-17o2、PIS相关心血管毒性类型2.1心力衰竭心力衰竭，特别是射血分数保留的心力衰竭不仅是心脏淀粉样变(cardiacamyloidosis,CA)的主要临床特征,也是PIs治疗的重要且严重不良反应。多项研究报道，心力衰竭是PlS治疗期间最常见的心血管不良事件7,10。所有PlS药物都与心力衰竭相关。其中，卡非佐米最为显著，因为其不可逆的结合到其靶点，SEER-Medicare数据分析显示，其心衰发生率为7.2%23%4,18。在真实世界中，其心力衰竭的患病率可能更高。硼替佐米心衰发生率相对较低(4%),且多发生在首次化疗期间；伊沙
6、佐米发生率极低3。心力衰竭的程度与药物的剂量、处方频率及患者年龄等有直接关系19。2.2高血压高血压是PIS的另一个重要不良反应。3种药物当中，卡非佐米高血压发生率最高。SEEbMedicare数据集分析报告，卡非佐米显著增加高血压风险18。与硼替佐米相比，卡非佐米治疗期间高血压的发生率更高，约为15%。卡非佐米治疗4个周期后，可使收缩压升高10mmHg,舒张压升高3.3mmHg,平均动脉压升高5.4mmHg,可诱发或加重高血压20o而硼替佐米、伊沙佐米引起高血压风险较低3o此外，年龄、联合应用其他化疗药物，肾功能不全等因素也会导致患者血压升高15,21。ASPlREnl期研究显示，卡非佐米治
7、疗70岁以上患者高血压发生率更为显著，且易发生3级高血压，因心血管不良事件而停药的风险也更高22o联合治疗也会影响高血压的发生率。在真实世界中，卡非佐米-来那度胺-地塞米松的联合治疗方案增加了高血压的发病率。高剂量卡非佐米同样增加3级高血压发生率。2.3心律失常MM患者淀粉样变的发生率约为10%,肾脏和心脏是最常见的受累器官15。心肌淀粉样变本身可累及心脏传导系统，导致周围心肌纤维化和多种心律失常。其中房室传导阻滞和房颤是心肌淀粉样变性最常见的心律失常23-25O应用卡非佐米会进一步增加心房颤动等心律失常的发生风险达7%260QT间期延长是PIs的另一常见心电图改变。QT间期延长是发生尖端扭转
8、型室速重要可识别的客观指标，可增加心源性猝死风险。多项研究显示卡非佐米与QT延长有强的相关性10o2.4缺血性心脏病PIs可通过短期及长期机制诱发心肌缺血，短期机制包括血管痉挛、内皮损伤、血栓形成；长期机制为脂质代谢异常继发动脉粥样硬化。研究发现，使用PIs后，缺血性心脏病的风险显著升高27-29o卡非佐米与缺血性心脏病的风险增加相关，可导致急性冠脉综合征、急性心肌梗死，甚至心源性猝死7,15,18。伊沙佐米同样增加冠状动脉疾病发生率。此外，在应用PIS治疗的MM患者中，高龄是心血管疾病发生发展的重要危险因素22O2.5血栓栓塞MM患者血栓形成的风险明显增加，血栓栓塞按部位可分为动脉血栓栓塞和
9、静脉血栓栓塞。动脉血栓栓塞的发生率较低，约为1%,但预后不良。静脉血栓栓塞(VenoUSthromboembolism,VTE)更为常见，包括肺动脉栓塞和下肢深静脉血栓形成27。联合使用PlS和免疫调节药物，将进一步增加血栓形成风险30-38。ASPIRE研究发现卡非佐米、来那度胺和地塞米松联合方案，与来那度胺和地塞米松相比，明显增加深静脉血栓风险(6.6%vs3.9%)330此外，MM合并心脏淀粉样变亦增加心腔内血栓形成的风险，尤其是合并心房颤动的患者。经胸超声心动图(transthoracicechocardiography,TTE)及经食道超声心动图有助于心腔内血栓的检出39。2. 6肺
10、动脉高压肺动脉高压的特点是肺血管重构，肺动脉压力升高，肺血管阻力增加，使右心室压力负荷增加，导致右心衰。肺动脉高压为PIS的罕见并发症，目前数据有限。SEER数据库综合分析显示，卡非佐米治疗的MM患者，1%在治疗后出现肺动脉高压40。相较于卡非佐米，硼替佐米引起肺动脉高压的发生率更低。3、PIs相关心血管毒性预防与管理策略3.1基线评估推荐意见：推荐MM患者在应用PIS前进行肿瘤治疗相关心血管毒性风险评估，同时进行心脏淀粉样变筛查。PlS治疗前进行基线心血管损伤风险评估是预防肿瘤治疗相关心血管毒性(cancertherapy-related-cardiovasculartoxicity,CTR
11、CVT)的必要措施。推荐所有患者接受心血管危险因素(高血压、糖尿病、吸烟、血脂异常、肥胖等)的筛查与评估。根据患者年龄、性别、伴随心血管危险因素、基础心血管疾病、既往肿瘤治疗史、相关检查结果及拟采用的MM治疗方案，对MM患者进行基线CTR-CVT风险评估，区分为高危和非高危。识别高危患者，通过多学科协作，制定个体化的主动监测方案，适时启动心脏保护治疗。危险分层方案参照2023年中国肿瘤整合诊治技术指南-心血管保护指南(CACA)内有关多发性骨髓瘤患者蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂CTR-CVT危险因素评分方案41。具有Nl项主要危险因素或同时存在多种次要危险因素合计评分25分为多发性骨髓瘤患者P
12、IsCTR-CVT高危人群，见表1。表1多发性骨髓瘤患者蛋白酶体抑制剂CTR-CVT危险因素类型内容主要因素年龄275岁既往心脏淀粉样变、心肌病、心衰或肿瘤治疗相关心功能不全既往动脉疾病史（冠心病、TIA、脑卒中和外周血管病）既往VTE（深静脉血栓形成或肺栓塞）或动脉血栓栓塞史既往恿:环类药物化疗史既往曾发生蛋白酶体抑制剂或免疫调节剂致心血管毒性基线LVEFV50%基线利钠肽（BNP或NT-ProBNP）水平升高次要因素下述因素每项2分：既往心律失常（房颤、房扑、室速或室颤）病史LVEF50%54%基线CTn水平升高下述因素每项1分：年龄6574岁高血压糖尿病高脂血症慢性肾脏病肥胖当前吸烟或长
13、期大量吸烟史左室肥厚（左室壁厚度1.2cm）易栓症家族史既往左胸或纵隔放疗史地塞米松用量160mg月此外，心脏淀粉样变筛查是MM患者基线评估的重要内容。建议合并射血分数保留的心力衰竭或TTE提示心肌肥厚的MM患者，应启动心脏淀粉样变的筛查流程，行心脏核磁检查，部分诊断困难的患者,需要心内膜心肌活检确诊42o3. 2治疗过程中监测推荐意见：推荐患者在PlS治疗过程中根据不同危险分层，定期进行临床评估及相应辅助检查。主要项目包括血压、肌钙蛋白、利钠肽（NPs）、肾功能、心电图及TTE。推荐患者在PIs治疗过程中根据不同危险分层，定期进行临床评估及相应辅助检查。主要项目包括血压、肌钙蛋白、利钠肽（N
14、Ps）、心电图及TTE。NPs水平及TTE是心力衰竭最重要且常用的监测手段，左室射血分数仍然是目前最常用的评估、监测指标。当出现心脏症状或体征时应及时进行TTE检查43。但是，TTE测量的左室射血分数敏感性不高44,而且射血分数保留的心力衰竭是PIS相关心力衰竭的常见形式，因此难以早期发现心脏功能受损。研究发现，舒张功能障碍和整体纵向应变改变是卡非佐米引起左室功能障碍的早期迹象45o整体纵向应变在患者的心血管毒性和全因死亡率方面具有预测价值46-47o监测整体纵向应变，有助于识别高危患者，早期发现心脏功能受损。建议接受PI治疗的多发性骨髓瘤患者在每次访视时测量血压，并在治疗初始3个月内每周进行
15、1次家庭血压监测，此后每月进行1次，治疗期间应将血压控制在140/9OmmHg以下。降压治疗期间，推荐联合诊室血压及家庭自测血压监测，应每天测量血压，早晚各1次,直至血压达标；每次随访均需规律测量血压。动态血压监测有助于评估血压昼夜节律、夜间血压、清晨血压等。接受卡非佐米治疗的CTR-CVT高危患者建议每3个周期进行1次TTE检查；非高危患者也可考虑每3个周期进行1次TTE监测。建议接受卡非佐米或硼替佐米治疗的患者在基线和前6个周期内每个周期检测利钠肽水平。合并心脏淀粉样变的患者，心血管毒性反应发生风险及不良预后会显著增加，应增加随访频率，每36个月进行1次TTE和利钠肽监测48。3. 3不同
16、类型心血管毒性管理3. 3.1心力衰竭推荐意见:推荐对出现心力衰竭患者,查找病因,减少PIs用量，进行容量管理及改善心脏重构等治疗。基线心脏淀粉样变筛查有助于PIs治疗过程中心力衰竭的病因鉴别及管理。CA预后差，因此早期诊治对预后至关重要。CA“警示征”有助于CA的早期诊断，包括：1）不明原因左心室肥厚超声心动图：室间隔和（或）左心室后壁212mm伴（射血分数保留的）心力衰竭;2）心电图肢导联低电压或者胸导联R波递增不良；3）超声心动图见房间隔、房室瓣增厚或右心室壁增厚；In级左心室舒张功能异常；左心室纵向应变减低合并心尖保留现象;4）心脏磁共振的初始（native）TI值升高，细胞外容积增加
17、弥漫心内膜下晚期轧延迟增强；5）持续低水平肌钙蛋白升高；6）既往高血压，目前血压正常甚至低血压;7）多发周围神经病变；8）植物神经功能紊乱；9）皮肤瘀斑和巨舌;10）双侧腕管综合征42,49-51。CA中98%为轻链型（immunoglobulinlightchaincardiacamyloidosis,AL-CA）和转甲状腺素蛋白型（transthyretincardiacamyloidosis,ATTR-CA）,如果临床高度怀疑CA,应依照诊断流程对该两种类型CA进行规范筛查42,51。首先，通过血、尿免疫固定电泳和血清游离轻链评估是否存在单克隆免疫球蛋白。如血清游离轻链比值异常、血清和
18、尿免疫固定电泳阳性，应请血液科会诊,影像学检查高度提示CA时，考虑行受累脏器（尤其是心脏或肾脏）或骨髓、脂肪活检，推荐首选受累脏器进行活检并通过质谱、免疫组织化学、免疫荧光或免疫电镜检查明确淀粉样变蛋白类型。如果单克隆免疫球蛋白检测无异常，可进行99m得（99InTC）-焦磷酸盐（PYP）检查。研究显示心肌摄取为2级或3级时诊断ATTR-CA的特异性和阳性预测值均为100%。此时无需进行组织活检。不具备核素扫描检查时，建议进行侵入性心内膜心肌组织活检进行确诊。容量管理是合并心脏淀粉样变的心力衰竭患者治疗策略的重要组成部分。利尿剂选择上，应使用神利尿剂和螺内酯。对常规利尿治疗效果不佳、合并低钠血
19、症或肾功能不全的患者推荐使用托伐普坦。血管紧张素系统抑制剂、B受体阻滞剂及洋地黄类药物并不能改善预后，甚至可加重低血压42。不合并心脏淀粉样变的MM患者，出现心力衰竭症状时，减少PIS的应用剂量，减慢PIs输液速度可能有助于减少心血管毒性及心力衰竭发生风险19。发生严重心力衰竭时，需要停用PIS药物。PIs相关急性心力衰竭的患者，应查找其他诱因以及评估容量、灌注、主要脏器功能状态。根据急性心力衰竭临床分型，去除可逆性原因，合理应用利尿剂、血管扩张剂、正性肌力药及血管活性药物。目前，尚缺乏针对PlS相关慢性心力衰竭治疗及预后的大规模临床研究，因此PlS相关慢性心力衰竭治疗，可参照其他传统化疗药物
20、相关心脏毒性的治疗推荐。基线射血分数减低或高危心脏毒性风险的患者，可给予血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin-COnVertingenzymeinhibitor,ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinreceptorblocker,ARB)、B受体阻滞剂、螺内酯等药物3。小样本回顾性研究表明，MM患者在应用卡非佐米时，联合使用ARB,可保护患者的心脏功能52。3.3.2高血压推荐意见:推荐对合并高血压患者进行治疗性生存方式干预和降压药物治疗，其中ACEI/ARB及CCB类药物为首选药物。具体降压方案仍缺乏大规模随机对照临床研究证据支持。启动降压药物治疗的时机取决于包
21、括血压水平在内的总体心血管风险，同时应结合年龄、预计生存期。降压治疗方案主要包括：治疗性生存方式干预和降压药物治疗。所有高血压患者均应进行治疗性生存方式干预，包括：低钠高钾饮食(但不建议补钾)、合理膳食、控制体重、不吸烟、限制饮酒、增加运动、心理平衡、管理睡眠。生存方式强化管理应作为高血压患者的基础治疗并贯穿治疗全程。降压药物选择需综合高血压相关靶器官损害和合并症等因素。ACEI、ARB钙通道阻滞剂(CalCiUmchannelblocker,CCB)、利尿剂和B受体阻滞剂等均可作为PIs导致高血压初始和维持治疗的常用药物53-55。一般情况，ACEI/ARB及CCB类药物可作为一线降压药物5
22、6o单药控制欠佳的患者可采取联合降压方案。3. 3.3缺血性心脏病推荐意见:推荐对PIs治疗过程中出现缺血性心脏病的患者进行规范治疗及二级预防，通过多学科会诊制定、调整化疗方案及抗栓策略。开始接受PIS治疗前，必须收集完整的病史，包括既往是否存在的冠状动脉疾病和心脏病，考虑患者年龄、性别和既往治疗情况，确定缺血性心脏病高风险患者的化疗方案57。同时要定期随访，监测心电图和询问心肌缺血相关症状。如出现新发心肌缺血相关心电图表现及临床症状，应及时停药58-59o当治疗过程中发生急性冠脉综合征或心肌缺血事件，应依照冠状动脉粥样硬化性心脏病及急性冠脉综合征相关治疗指南，加用抗血小板药物，并进行相应二级
23、预防。如患者同时合并血小板减少症时，需要多学科会诊来决定是否进行抗血小板治疗。对于接受冠状动脉介入治疗的患者，介入策略应基于尽可能缩短抗血小板治疗时程60o若发生冠脉痉挛事件，需要重新考虑其他化疗药物，同时应给予硝酸酯类和钙拮抗剂以预防冠脉痉挛，并密切随访59-61。3. 3.4心律失常推荐意见：推荐在PlS治疗期间监测心电图及QT间期变化。心律失常处理遵循现有相关心律失常指南。1)心房颤动:MM合并心房颤动的治疗原则与一般房颤相同62,包括转复并维持窦性心律，控制心室率及抗凝治疗。合并心脏淀粉样变的MM患者，如发生心房颤动/心房扑动，不依赖于CHA2DS2-VASc评分，无禁忌证，均应进行抗
24、凝治疗。胺碘酮是控制节律和心率的首选药物；控制心室率时要慎用地高辛，因其会与心肌间质中的淀粉样纤维结合引起中毒。非二氢毗咤类CCB可能加重房室传导阻滞或低血压，也不推荐用于心房颤动的心室率控制。部分患者可考虑消融治疗,但效果欠佳。2. QT间期延长：PIS治疗期间应监测心电图及QT间期变化。一旦出现QT间期延长，应密切监测心电图。如QTc在480500ms,每周进行1次心电图监测；QTCe500ms,应考虑停药或减少剂量，积极纠正可能存在的电解质紊乱及其他延长QT间期药物，每天1次心电图监测QTc,并经多学科会诊讨论重启PIS时机及策略41。室性心律失常的处理遵循现有室性心律失常相关指南，基于
25、血流动力学评估。血流动力学稳定患者，可以使用静脉抗心律失常药物或同步电复律；如果血流动力学不稳定，应立即采取直流电复律63。心脏性猝死复苏后或持续性室性心动过速的心脏淀粉样变患者，如预期生存期1年可考虑安装置入式心脏复律除颤器。3. 3.5血栓栓塞推荐意见：推荐在开始PIS治疗前，对所有MM患者进行血栓栓塞和出血风险评估，根据不同风险分层，选择相应预防策略。建议使用中国多发性骨髓瘤患者VTE风险分层系统进行VTE风险评估，见表2。根据不同风险分层，选择相应预防策略。6分：不建议药物预防；低危组（68分）：阿司匹林100nIg/d；高危组（912分）：华法林（INR23）,预防剂量低分子肝素或预
26、防剂量利伐沙班或阿哌沙班；极高危组（N13分）：治疗剂量低分子肝素或治疗剂量利伐沙班或阿哌沙班41,48o表2多发性骨髓瘤相关VTE风险分层危险因素积分（分）个体和疾病因素遗传性易栓症6VTE家族史5VTE病史5狼疮抗凝物阳性4骨盆、臀部或股骨骨折4浅静脉血栓病史3患者需要卧床超过72h2手术（1个月内）2抗心磷脂抗体阳性2年龄75岁2年龄范伟6075岁1体质指数225kgm21M蛋白浓度230gL1充血性心力衰竭（1个月内）1急性心肌梗死1肺功能异常（慢性阻塞性肺疾病）1糖尿病1肾病综合征1治疗因素免疫调节剂4每个周期地塞米松总量160mg4每个周期地塞米松总量120160mg2意环类为主的
27、多药化疗3卡非佐米2中心静脉置管2促红细胞生成素14. 3.6肺动脉高压推荐意见：PIS治疗过程中，监测患者的肺动脉压力。重度肺动脉高压需停药，并转至肺动脉高压中心进一步诊治。PlS治疗过程中，应密切监测患者的肺动脉压力，TTE是最常用的筛查手段。除肺动脉压力外，三尖瓣返流程度、下腔静脉宽度、右心室大小及三尖瓣环收缩期位移等心脏超声指标有助于肺动脉高压的进一步评估，确诊有赖于右心导管检查。严重肺动脉高压可导致右心功能衰竭，需暂时停用PIs,并转至肺动脉高压中心进一步诊治。对于肺动脉压力可在停用PIs后逐渐下降，是否应用靶向降肺动脉高压药物，目前缺乏相应证据。待肺动脉压力下降或恢复至基线水平，应
28、根据获益/风险评估考虑是否重启PIso4、结语接受PIs治疗的MM患者会出现各种心血管疾病，如心力衰竭、高血压、缺血性心脏病、心律失常、血栓栓塞症及肺动脉高压。监测并早期发现PIs治疗期间的心血管毒性，对PIs的应用及管理具有重要意义。目前提出了几种假设来解释PIs相关心血管毒性的作用机制,应进一步研究以更好地了解这些机制。对于心血管毒性风险高的MM患者，需要采取预防措施。二甲双月瓜或ARB与卡非佐米的联合使用可预防MM患者的心脏功能不全，显示出潜在预防性治疗作用。阿普利司特、芦丁和右雷佐生已被证明能够逆转卡非佐米诱导的大鼠模型心脏毒性。在进入临床研究，探索其与PIs治疗的心脏保护作用之前，未来还需要开展更多的体外和体内实验研究加以佐证。
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