制药过程安全与环保课件.pptx

1、 原料药化学合成工艺安全分析 当前，我国化工行业生产规模日益扩大，复杂工艺技术和大型生产装备广泛应用；但化工安全基础薄弱，导致事故频发。响水3.21特别重大爆炸事故，安徽马鞍山4.1化工厂爆炸事故，江苏泰兴4.3化工厂起火这些血淋林的安全事故还在不断地发生，化工安全生产形势依然严峻！我国制药行业长期以来重品种轻技术、重生产轻安全的意识还没有得到根本改变，尤其是原料药的生产安全风险需要高度关注。制药工程师在从事设计、药厂生产运行与管理，以及新工艺技术和新产品研发工作的同时，要考虑社会、健康、安全、法律、文化以及环境等因素，具有社会责任感，能够在工程实践中理解并遵守工程职业道德和规范，履行责任，为

2、社会提供稳定、有效的高品质药品。制药工程师的责任在于维护药品质量和生产过程的安全与环保，对其雇主、同事和所从事的职业也负有责任，做到职业使命至上，力争使企业做出正确的选择。包括：技术责任和社会伦理责任记忆评价分析应用理解创造创造创造构建构建设计设计开发开发协调协调验证验证评判评判检查检查关联关联推断推断选择选择比较比较解决解决实施实施实行实行使用使用敏而好学，不耻下问。孔子1.危险与原料药化学合成的危险工艺 原料药化学反应合成过程中的危险主要有：爆炸、燃烧、和中毒与噪声和电等生化和物理伤害，以及机械创伤。危险来自：物质、化学反应、装置设备、工艺条件以及安全控制等方面。重点关注：反应放热量大、热

3、温升导致的急剧分解，（混合气体，低闪点液体、静电爆燃的粉体）易燃爆原料、剧毒性及强腐蚀性原料，高温高压致材料变形或破裂。Q1 原料药生产过程的危险及其来源如何？原料药化学合成的危险工艺定义：在化学制药过程中，可以引起中毒、火灾、爆炸等事故的工艺。与危险化工工艺的内涵相同。工艺危险性大小（程度）：由物质的固有危险性、温度、压力、危险物质容量、腐蚀、反应类型以及操作7个项目共同确定。常见高危险性工艺 在重点监管的18类危险化工工艺中，除了合成氨工艺、新型煤化工工艺和电石生产工艺外的15类工艺以及金属有机物合成反应（包括格氏反应）的间歇和半间歇反应工艺均会被化学原料药生产采用。1）首批重点监管的危险

4、化工工艺，）首批重点监管的危险化工工艺，15类：光气及光气化工艺，电解工艺，类：光气及光气化工艺，电解工艺，氯化工艺，硝化工艺，合成氨工艺，裂解工艺，氟化工艺，加氢工艺，重氮氯化工艺，硝化工艺，合成氨工艺，裂解工艺，氟化工艺，加氢工艺，重氮工艺，氧化工艺，过氧化工艺，氨基化工艺，磺化工艺，聚合工艺，烷基化工艺，氧化工艺，过氧化工艺，氨基化工艺，磺化工艺，聚合工艺，烷基化工艺。工艺。2）第二批首批重点监管的危险化工工艺，）第二批首批重点监管的危险化工工艺，3类：新型煤化工工艺（煤制油、类：新型煤化工工艺（煤制油、烯烃等），电石生产工艺，偶氮化工艺。烯烃等），电石生产工艺，偶氮化工艺。国务院安委会

5、关于进一步加强危险化学品安全生产工作的指导意见国务院安委会关于进一步加强危险化学品安全生产工作的指导意见（安委办（安委办200826号）号）国家安全监管总局关于公布首批重点监管的危险化工工艺目录的通知国家安全监管总局关于公布首批重点监管的危险化工工艺目录的通知（安监总管三（安监总管三2009116号）号）国家安全监管总局关于公布第二批重点监管危险化工工艺目录和调整首批重点监管危险化工工艺中部国家安全监管总局关于公布第二批重点监管危险化工工艺目录和调整首批重点监管危险化工工艺中部分典型工艺的通知分典型工艺的通知（安监总管三（安监总管三20133号）号）国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险

6、评估工作的指导意见国家安全监管总局关于加强精细化工反应安全风险评估工作的指导意见（安监总管三（安监总管三 2017年年1号号Q2 原料药生产过程的危险工艺或有安全问题的反应有哪些？药物合成反应从实验室到工厂，有许多原因可能导致突然出现放大性安全问题-发生事故。其中，最多的是热致事故。2.原料药合成反应安全风险评估-工艺放大安全风险评估 由于缺乏对工艺热化学特性的了解、无法去除热、对混合行为缺乏了解或了解不够、人为因素。Q1:为什么多是热致事故？评估流程 物料热稳定性风险评估 包括物料起始分解温度、分解热、TD24。对比Tp和物料稳定性温度。若Tp大于TD24，物料在Tp下不稳定，需优化工艺条件

7、或采取技术措施，保证其在过程中安全稳定。根据分解热大小，对物料潜在燃爆危险性进行评估，分析分解导致的危险性情况，对物料在使用过程中需要避免受热或超温提出要求。反应安全风险发生可能性/导致的严重程度评估获取反应过程绝热温升、体系热失控情况下工艺反应可能达到的最高温度以及失控体系达到最高温度对应的最大反应速率到达时间等数据。考虑工艺过程的热累积度为100%，利用失控体系绝热温升，按照分级标准，对失控反应可能导致的严重程度进行反应安全风险评估；利用最大反应速率到达时间，对失控反应触发二次分解反应的可能性进行反应安全风险评估。综合失控体系绝热温升和最大反应速率到达时间，对失控反应进行复合叠加因素的矩

8、阵评估，判定失控过程风险可接受程度-可接受、有条件接受、不可接受。反应工艺危险度评估获取包括Tp、MTSR、TD24、MTT等数据。在反应冷却失效后，四个温度数值大小排序不同，根据分级原则，对失控反应进行反应工艺危险度评估，形成不同的危险度等级；根据危险度等级，有针对性地采取控制措施。应急冷却、减压等安全措施均可以作为有效保护措施。对于危险度较高的反应，需对工艺优化或者采取有效的控制措施，降低危险度等级。评估标准1）物质分解热评估）物质分解热评估 严重度是指失控反应在不受控的情况下能量释放可能造成破坏的程度。失控反应体系温度的升高情况越显著，造成后果的严重程度越高。2）严重度评估）严重度评估

9、绝热温升与反应热成正比，可以利用绝热温升来评估放热反应失控后的严重度。3）可能性评估）可能性评估 在绝热条件下，用失控反应到达最大反应速率所需要的时间（TMRad即致爆时间）为时间尺度，对反应失控发生的可能性进行评估。TMRad 是人为控制最坏情形发生所拥有的时间长短。风险矩阵是以TMRad作为风险发生的可能性，失控体系绝热温升作为风险导致的严重程度，通过组合不同的严重度和可能性等级对失控反应安全风险的危险程度进行评估。4）矩阵评估）矩阵评估 I级风险-可接受、II级风险-有条件接受、III级风险-不可接受5）反应工艺危险度等级评估）反应工艺危险度等级评估 反应工艺危险度指的是工艺反应本身的危

10、险程度，用温度作为评价基准是工艺危险度评估的重要原则。用Tp、MTT、TMRad为24小时对应的温度TD24，以及MTSR的比较进行评估。表表4 反应工艺危险度等级反应工艺危险度等级其中，对于常压反应体系技术最高温度（MTT为）反应体系溶剂或混合物料的沸点；对于密封体系的MTT为反应容器最大允许压力时所对应的温度。MTSR与反应物料的累积程度相关，反应物料的累积程度越大，反应发生失控后，体系能达到的最高温度MTSR越高。综合反应安全风险评估结果，考虑不同的反应工艺危险度，建立相应的控制措施，在设计中体现，并同时考虑厂区和周边区域的应急响应。1）危险度为1级的工艺过程，应配置常规的自动控制系统，

11、对主要反应参数进行集中监控及自动调节（DCS或PLC）。2）危险度为2级的工艺过程，在配置常规自动控制系统，对主要反应参数进行集中监控及自动调节（DCS或PLC）的基础上，要设置偏离正常值的报警和联锁控制，在非正常条件下有可能超压的反应系统，应设置爆破片和安全阀等泄放设施。根据评估建议，设置相应的安全仪表系统。3）危险度为3级的工艺过程，在配置常规自动控制系统，对主要反应参数进行集中监控及自动调节，设置偏离正常值的报警和联锁控制，以及设置爆破片和安全阀等泄放设施的基础上，还要设置紧急切断、紧急终止反应、紧急冷却降温等控制设施。根据评估建议，设置相应的安全仪表系统。安全控制与防护措施 4）危险度

12、为4级和5级的工艺过程，尤其是风险高但必须实施产业化的项目，要努力优先开展工艺优化或改变工艺方法降低风险，如通过微反应、连续流完成反应；要配置常规自控系统，对主要反应参数进行集中监控及自动调节；要设置偏离正常值的报警和联锁控制，设置爆破片和安全阀等泄放设施，设置紧急切断、紧急终止反应、紧急冷却等控制设施；还需要进行保护层分析，配置独立的安全仪表系统。对于反应工艺危险度达到5级并必须实施产业化的项目，在设计时，应设置在防爆墙隔离的独立空间中，并设置完善的超压泄爆设施，实现全面自控，除装置安全技术规程和岗位操作规程中对于进入隔离区有明确规定的，反应过程中操作人员不应进入所限制的空间内。安全控制与防

13、护措施2.原料药合成反应安全风险评估-工艺放大安全风险评估用DSC和反应量热仪等热分析仪，在实验室规模下测定相关数据，进行反应安全风险评估，其结果为项目是否投资建设的决策提供关键性信息；所得数据和评估结果可以直接应用于中试和大规模运行，可以避免事故的发生。反应安全评估以反应风险研究结果为依据，从反应过程反应风险可能导致的严重程度、风险发生的可能性、严重程度与可能性的叠加结果，以及过程的工艺危险度四个方面进行反应安全风险评估。在研发过程中融入安全风险评估，可以及早发现并解决安全问题的，为实现药物化学合成工艺的安全与绿色提供技术支持。3.应用案例3.1 工艺描述 舒林酸（Sulindac），环氧合

14、酶抑制剂的前药，具有镇痛、抗炎和解热作用。在1978年获美国FDA批准上市。对氟苯甲醛与丙酸酐经Claisen缩合合成对氟甲基肉桂酸；对氟甲基肉桂酸在Pd/C催化下加氢合成对氟甲基氢化肉桂酸；在缩合剂的存在下，对氟甲基氢化肉桂酸成环合成6-氟-2-甲基茚酮；茚酮与氰乙酸缩合、水解生成5-氟-2-甲基-3-茚乙酸；在甲醇钠的存在下，茚乙酸与对甲硫基苯甲醛缩合合成5-氟-2-甲基-1-（4-甲硫基本亚甲基）-3-茚乙酸；5-氟-2-甲基-1-（4-甲硫基本亚甲基）-3-茚乙酸经氧化合成舒林酸。1）往1 L反应釜中加入 420.0 g 乙酸乙酯和 93.0 g 折干的对氟甲基肉桂酸（SL-A）。2）

15、称取1.64 g 钯炭催化剂，加入4.5 g 水打浆后加入至反应釜。3）反应釜抽真空，N2置换3次，H2置换一次，H2压力控制在0.50.6MPa，启动搅拌，缓慢升温到 50oC60oC，H2压力控制在0.5MPa 左右，反应 3 h合成对氟甲基氢化肉桂酸（SL-B）。加氢还原反应工艺操作 反应釜设计压力为4 MPa，爆破片泄放压力为 0.6 MPa。MTT 需考虑反应釜设计压力和泄放压力，以乙酸乙酯为溶剂，在 0.6 MPa 下，乙酸乙酯的bp为143C，故MTT=143C。根据工艺描述，采用联合测试技术进行热特性和热动力学研究，获得安全性数据，开展反应安全风险评估。1）反应物料初步热筛选为

16、了研究加氢还原工艺过程的热危险性，首先对反应体系相关的放热特性进行初步研究。选取原料SL-A和加氢反应后混合液进行 DSC分析，作为初步热筛选。升温速率:4K/min，采用30 L镀金高压坩埚 进行密闭测试，最高可耐压力 200 bar。结果：SL-A和加氢反应后的混合液样品在测试范围内，未见明显分解放热现象，热稳定性好。样品SL-A 的熔点为149.64C，熔化焓为119.36 J/g(以SL-A 计)。3.2 研究及评估内容2）反应量热研究与分析 根据加氢还原技术描述，采用 RC1 常压玻璃釜，锚式搅拌桨，反应按工艺操作条件进行。a）往1 L 反应釜中加入420.0 g乙酸乙酯和93.0g

17、 折干的SL-A，开启搅拌200 rpm。b）称取1.64 g 钯炭催化剂，加入4.5 g 水打浆后加入至反应釜。c）25C下，测定反应前混合液的比热容Cp。d）反应釜抽真空，N2置换3 次，H2置换一次，H2压力控制在0.55 MPa，1C/min 升温到55C，H2压力控制在0.55 MPa 左右，反应3 h。e）反应结束后，压力降至常压，测定反应后混合液的比热容Cp。2）反应量热研究与分析经过反应量热测试，得到:a)加氢还原反应放热量约为50.85kJ，比放热量为98.5kJ/mol(以SL-A计)。b)最大放热速率为55.25W/kg，平均放热速率为14.63W/kg。c)反应的绝热温

18、升为48.4C。d)加氢过程合成反应所能达到的最大温度(MTSR)为65.3C。3）分解反应热动力学研究采用绝热加速量热仪ARC 对反应混合液进行分析。样品池采用10mL 哈氏合金小球，温度阶梯:5C，等待时间:15min。对加氢反应后的混合液进行ARC 测试，测试范围50350C，小球质量:14.29g，样品质量:3.15g，得到温度和压力随时间变化曲线见图3)a 所示。样品测试的压力回归曲线见图3)b。从图3)a的温度、压力随时间变化曲线可以看出，测试范围内，样品未见明显的放热信号，样品稳定性较好。由图3)b压力回归曲线可知，料液绝热升温后再降温，最终压力为10bar，可能为加热后产生部分

19、气体。由绝热量热测试结果表明，该物料的TD24290C，TMRad 24 h。1）根据初步热筛选，原料SL-A和加氢反应后的混合液样品在测试范围内，未见明显分解放热现象，热稳定性好。2）工艺温度Tp为55C，反应放热，最大放热速率为55.25W/kg，平均放热速率为14.63W/kg。摩尔反应热为-98.5kJmol-1（以SL-A计），反应物料的比热容为2.5 kJkg-1K-1，绝热温升Tad为48.4C。加氢过程合成反应所能达到的最大温度(MTSR)为65.3C。3）通过加速量热仪，对反应后的物料进行二次分解测试，物料加热后再降温，压力基本回归，加热后产生少量气体降温后不液化。测试范围内

20、未见明显分解放热，该物料的TD24 大于290oC，TMRad大于24 h。3.3 研究结果 1）加氢还原绝热温升Tad=48.4C24 h，危险事故发生的可能性属于“1 级”，为很少发生，人为处置失控反应有足够的时间，导致事故发生的概率较低。3）风险矩阵评估的结果：风险等级为“I级”，属于“可接受风险”。可以采取常规的控制措施，适当提高安全管理和装备水平以达到安全生产的目的。3.4 反应安全风险评估根据研究结果，根据研究结果，SL-B合成工艺的加氢反应安全风险评估结果如下：合成工艺的加氢反应安全风险评估结果如下：4）工艺危险度评估结果：反应工艺危险度等级为1级 Tp(55C)MTSR(65.

21、3C)MTT(143C)290C)。绝热条件下，加氢反应失控后所能达到的最大温度(MTSR)为65.3C，MTSR没有达到技术极限(即MTSR MTT)，只有当反应物料在热累积情况下停留很长时间后才能达到MTT，此时蒸发冷却能充当辅助的安全屏障；且由于 MTSR 低于TD24，不会触发分解反应，故工艺的热风险较低。根据研究结果，SL-B合成工艺的加氢反应安全风险评估结果如下：3.5 工艺过程安全分析与控制 本操作主要是Pd/C催化分散在乙酸乙酯溶液中的对氟甲基肉桂酸加氢合成对氟甲基氢化肉桂酸。本工段是Pd/C催化加氢还原反应，属于重点监控的危险化工工艺。通过控制反应温度50-60与氢气压力0.

22、5-0.6MPa进行非高温高压加氢操作，反应过程总体平稳。工艺安全研究（报告编号XX-No.2020-001）显示在给定的工艺条件下，加氢还原反应合成对氟甲基氢化肉桂酸（SL-B）的危险事故发生的可能性属于“1级”，为很少发生，反应过程安全可控。本步骤主要存在反应过程压力和温度以及惰性气体置换和氢气泄漏的控制等问题。1）工艺过程安全分析2)关键参数操作偏差与后果分析a）氢气通入过程H2无流量，主要是检测仪表故障或未开车；无不良后果，主要处理方案为加强巡检。H2通入流量过大，主要为阀门开度过大或阀门故障；主要处理方案为H2通入管路做接地保护并设置串联双阀和止回阀、安排人员增加巡检。H2通入流量过

23、小，主要为阀门故障或人为开度较小，导致氢化不完全；并无安全后果，主要处理方案为加强巡检。b）反应过程压力异常压力仪表显示无压力，主要为仪表故障或未反应；无安全后果，主要处理方案为加强巡检。仪表显示压力过大，主要原因为氢气通入量过大或反应温度过高，会导致超压；主要处理方案为设置就地压力表、增设高压报警和配置泄放压力为 0.6 MPa的爆破片等泄爆装置，加强巡检。仪表显示压力过小。主要原因为气体通入不足，或密闭性故障，氢化不完全，甚至不反应；存在混合气体爆炸燃烧风险，主要处理方案为现场设置可燃气体报警器以及加强巡检。3)反应节点的控制方案和措施c）反应过程中温度异常反应过程中无温度显示，主要原因为

24、仪表故障或未开车，无安全后果，主要处理方案为加强巡检。温度显示过高，主要原因为加热功率调大或故障，会导致升温过快，有导致高压釜爆炸的风险。主要处理方案为设置了数显温度计，同时设限温报警，加强巡检。温度过低，主要原因为加热功率调小或故障，会导致反应时间延长，反应不完全，无安全后果。主要处理方案为加强巡检。d）其他异常泄露，主要原因为误操作，或密封圈老化。会危害人员安全和健康。主要处理方案为设置局部通风，反应釜下方设置围堰，采取人员防护措施。并设置可燃气体报警装置，加强人员安全意识。3)反应节点的控制方案和措施4)自动控制及安全措施a)自动控制系统的设置和安全功能 设置流量与调节阀连锁调节系统、温

25、度与热介质调节阀的连锁调节系统，以及温度、压力、流量等参数的检测和上限报警及安全联锁和紧急停车系统。b)可燃气体检测和报警设施的设置 设置可燃气体检测报警器，信号引入控制装置，在控制箱内设置的二次数字仪表用于显示、记录、报警，并在现场设置音响闪光报警器，当可燃气体浓度达到报警值时，控制装置及现场声光报警，提醒相关人员采取措施，防止可燃气体进一步泄漏，确保人员和生产装置的安全。设置泄爆装置和设施以及隔爆墙等防护设施，并釜正下方设围堰。另，采用氮气保护过滤回收Pd/C催化剂。c)泄爆与防爆安全措施吸热反应且不涉及高毒害性物料，则不属于危险工艺。国家重点监管的危险工艺不一定就是不安全的，非重点监管的工艺不一定就是安全的。