1、喹诺酮类药物的合理应用喹诺酮类药物的合理应用四川大学华西医院四川大学华西医院 临床药师：严郁临床药师：严郁纲纲 要要一、背景情况一、背景情况二、喹诺酮类药物不合理应用主二、喹诺酮类药物不合理应用主要表现：要表现：1）应用于非细菌性感染）应用于非细菌性感染2）无指征围手术期预防使用）无指征围手术期预防使用3）不进行病原菌药敏测定）不进行病原菌药敏测定,广泛用广泛用于泌尿生殖系感染。于泌尿生殖系感染。4）氟喹诺酮类药物一日多次给药）氟喹诺酮类药物一日多次给药三、喹诺酮类药物的安全性三、喹诺酮类药物的安全性BACKGROUND 喹诺酮类喹诺酮类(quinolones),尤其尤其氟氟喹诺酮类喹诺酮类(
2、fluo-roquinolones)药物是近药物是近20余年来发展最为迅速余年来发展最为迅速的化学合成抗菌药。的化学合成抗菌药。喹诺酮类药物发展史喹诺酮类药物发展史第四代（第四代（1997-今）今）第三代（第三代（1980-1996）第二代（第二代（1969-1979）第一代第一代（1962-1969）莫西沙星莫西沙星氟喹诺酮类氟喹诺酮类吡哌酸吡哌酸萘啶酸萘啶酸喹诺酮类药物发展特点喹诺酮类药物发展特点1234早期抗菌早期抗菌谱以阴性谱以阴性菌为主菌为主“抗抗菌谱菌谱增加增加”感染部感染部位组织位组织体液浓体液浓度高度高不良反应不良反应大多轻微大多轻微化学结构的改变增加药物的抗菌谱化学结构的改变
3、增加药物的抗菌谱 氟喹诺酮通过抑制氟喹诺酮通过抑制氟喹诺酮通过抑制氟喹诺酮通过抑制DNADNA复制过程中的复制过程中的复制过程中的复制过程中的DNADNA螺旋酶或拓扑异构酶螺旋酶或拓扑异构酶螺旋酶或拓扑异构酶螺旋酶或拓扑异构酶IVIV，阻碍阻碍阻碍阻碍DNADNA合成而导致细菌死亡合成而导致细菌死亡合成而导致细菌死亡合成而导致细菌死亡喹诺酮基本结构喹诺酮基本结构喹诺酮基本结构喹诺酮基本结构xR8R5R7R1R6123456786060年代：吡哌酸年代：吡哌酸年代：吡哌酸年代：吡哌酸 Pipemidic acidPipemidic acid增加对铜绿假单胞菌作用增加对铜绿假单胞菌作用增加对铜绿假
4、单胞菌作用增加对铜绿假单胞菌作用70/8070/80年代：环丙沙星年代：环丙沙星年代：环丙沙星年代：环丙沙星 CiprofloxacinCiprofloxacin增加对铜绿假单胞菌作用增加对铜绿假单胞菌作用增加对铜绿假单胞菌作用增加对铜绿假单胞菌作用70/8070/80年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星年代：氧氟沙星和左旋氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星(消旋体消旋体消旋体消旋体)左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星左旋氧氟沙星(左旋异构体左旋异构体左旋异构体左旋异构体)烷基增加对烷基增加对烷基增加对烷基增加对GG+菌作用菌作用菌作用菌
5、作用9090年代：莫西沙星年代：莫西沙星年代：莫西沙星年代：莫西沙星 MoxifloxacinMoxifloxacin大分子大分子大分子大分子/降低外排降低外排降低外排降低外排/增强对增强对增强对增强对GG+菌作用菌作用菌作用菌作用甲氧基甲氧基甲氧基甲氧基/增强对增强对增强对增强对厌氧菌作用厌氧菌作用厌氧菌作用厌氧菌作用氟喹诺酮具有良好的组织穿透率氟喹诺酮具有良好的组织穿透率部位部位环丙沙星环丙沙星a左氧氟沙星左氧氟沙星a加替沙星加替沙星a莫西沙星莫西沙星a房水房水 0.130.23 脑脊液脑脊液 0.370.160.363 胆道胆道 胆道组织胆道组织 1.53 4.42 胆汁胆汁5.081.
6、28 42 炎性水泡液炎性水泡液1.170.961.170.84前列腺前列腺 前列腺液前列腺液2.26 1.75 前列腺组织前列腺组织1.861.28 1.74 呼吸道呼吸道 肺泡巨噬细胞肺泡巨噬细胞10.618.526.524.5 支气管粘膜支气管粘膜1.71.551.652.07 上皮细胞粘膜上皮细胞粘膜液液1.921.676.95唾液唾液 0.730.80.83痰液痰液0.581.371.27 皮肤皮肤1.91.44 0.461.Zhanel GG et al.Drugs.2002;62(1):13-59;2.1.Zhanel GG et al.Drugs.2002;62(1):13-5
7、9;2.Schwab D et al.Aliment Pharmacol Ther.2005;22:417-22.Schwab D et al.Aliment Pharmacol Ther.2005;22:417-22.3.3.热病热病热病热病 20082008年第年第年第年第3838版版版版 4.Wagenlehner 4.Wagenlehner FM et al.J Chemother.2006 Oct;18(5):485-9.5.Wagenlehner FM et al.Int J Antimicrob Agents.2008 Jan;31(1):21-6.6.FM et al.J Ch
8、emother.2006 Oct;18(5):485-9.5.Wagenlehner FM et al.Int J Antimicrob Agents.2008 Jan;31(1):21-6.6.莫西沙星国外说明书莫西沙星国外说明书莫西沙星国外说明书莫西沙星国外说明书a a 组织组织组织组织/血清的比值血清的比值血清的比值血清的比值 或组织液或组织液或组织液或组织液/血清的比值血清的比值血清的比值血清的比值氟喹诺酮类具有良好的安全性氟喹诺酮类具有良好的安全性抗菌药抗菌药常见常见少见少见备注备注青霉素类青霉素类过敏反应；皮疹过敏反应；皮疹(氨苄氨苄西林西林.阿莫西林尤为常阿莫西林尤为常见见)；腹
9、泻；腹泻(氨苄西林尤氨苄西林尤为常见为常见)胃肠道反应胃肠道反应(口服制剂口服制剂)；药物热；药物热；Coombs 试验阳性；静脉炎及肌注处试验阳性；静脉炎及肌注处硬结；赫氏反应硬结；赫氏反应(用于梅毒及其他螺旋用于梅毒及其他螺旋体感染时体感染时)可引起过敏性休克；有过敏史可引起过敏性休克；有过敏史者慎用，所有病人应用青霉素者慎用，所有病人应用青霉素类药物前均必须做皮肤试验，类药物前均必须做皮肤试验，肾功能不全时大剂量应用易引肾功能不全时大剂量应用易引起抽搐、癫痫发作起抽搐、癫痫发作头孢菌素头孢菌素静脉炎；腹泻静脉炎；腹泻(头孢哌头孢哌酮酮.头孢克肟尤为常见头孢克肟尤为常见)；肌注时臀部疼痛；
10、肌注时臀部疼痛过敏反应过敏反应(过敏性休克少见过敏性休克少见)；腹泻及；腹泻及艰难梭菌肠炎；低凝血酶原血症而致艰难梭菌肠炎；低凝血酶原血症而致出血出血(头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢)部分病人部分病人(5%7%)应用头孢应用头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏菌素类与青霉素类有交叉过敏亚胺培南亚胺培南消化道反应；恶心；呕消化道反应；恶心；呕吐吐(快速滴注时多见快速滴注时多见)过敏反应；肝毒性过敏反应；肝毒性(一过性一过性)；癫痫发；癫痫发作作(见于大剂量快速滴注、肾功能不全、见于大剂量快速滴注、肾功能不全、老年人、有癫癎史老年人、有癫癎史)有癫癎史及肾功能不全者慎用有癫癎史
11、及肾功能不全者慎用氨基糖苷类氨基糖苷类肾功能损害；与合用肾肾功能损害；与合用肾毒性药及脱水等有关毒性药及脱水等有关听力及前庭功能损害；与其他耳毒性听力及前庭功能损害；与其他耳毒性药物合用时易发生药物合用时易发生有神经肌肉接头阻滞者慎用有神经肌肉接头阻滞者慎用阿奇霉素阿奇霉素胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应胃肠道反应(4%)低于红霉素；腹泻、低于红霉素；腹泻、恶心、腹痛；阴道炎恶心、腹痛；阴道炎腹泻、恶心、腹痛；阴道炎可腹泻、恶心、腹痛；阴道炎可发生可逆性听力丧失、多形红发生可逆性听力丧失、多形红斑；艰难梭菌性肠炎；肝酶增斑；艰难梭菌性肠炎；肝酶增高高氟喹诺酮氟喹诺酮类类胃肠道反应；中枢神经系统反
12、应；胃肠道反应；中枢神经系统反应；过敏反应；腹泻；光敏反应过敏反应；腹泻；光敏反应(司氟司氟及洛美沙星多见及洛美沙星多见)；肝酶增高；肝酶增高；QT延长延长偶可发生癫痫；不推荐用偶可发生癫痫；不推荐用于小于于小于18 岁以下儿童及孕岁以下儿童及孕妇妇汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。汪复等。实用抗感染治疗学。人民卫生出版社。20042004年。年。年。年。A、在治疗各类感染获得良好疗效的同时、在治疗各类感染获得良好疗效的同时,也出现了病原也出现了病原菌耐药性的增长菌耐药性的增长,且以大肠埃希菌为主且以大
13、肠埃希菌为主B、不良反应报告增加、不良反应报告增加喹喹 诺诺 酮酮 药药 物物 的的 现现 状状耐药菌的变迁耐药菌的变迁以耐药性增长最显著的大肠埃希以耐药性增长最显著的大肠埃希菌为例菌为例,对氟喹诺酮类药物的耐药对氟喹诺酮类药物的耐药率自率自1989年的年的05%,至至1992年年的的32%41%,1993年至今已达年至今已达50%60%甚至更高。甚至更高。肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对该类药肺炎克雷伯菌等肠杆菌科细菌对该类药物的敏感性则有差别：物的敏感性则有差别：1、产超广谱、产超广谱内酰酶内酰酶(ESBLs)者耐药率较高者耐药率较高,可达可达50%或更高或更高,2、非产、非产ESBLs者耐药
14、率者耐药率16%40%。3、阴沟肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、阴沟肠杆菌、沙雷菌属、变形杆菌属、志贺菌属等的耐药率多低于志贺菌属等的耐药率多低于20%30%,伤伤寒沙门菌等则寒沙门菌等则MPCMIC药物浓度药物浓度 MPC药物浓度药物浓度曲伐沙星曲伐沙星司帕司帕沙星沙星培氟沙星培氟沙星环丙沙星、左氧氟沙环丙沙星、左氧氟沙星星诺氟沙星诺氟沙星依诺沙星依诺沙星氧氟沙星氧氟沙星病病 例例 5基本资料：基本资料：患者，男，患者，男，72岁，因支气岁，因支气管扩张伴感染给予静脉滴注左氧氟沙管扩张伴感染给予静脉滴注左氧氟沙星注射液星注射液0.4克、克、0.9生理盐水注射生理盐水注射液液100毫升。毫升。不
15、良反应：不良反应：约约40分钟左右病人出现分钟左右病人出现精精神异常、兴奋多语、坐立不安。神异常、兴奋多语、坐立不安。处理：处理：立即停药，改用头孢哌酮舒巴立即停药，改用头孢哌酮舒巴坦，坦，1天后恢复正常天后恢复正常。中枢神经系统中枢神经系统主要表现：主要表现：头疼、失眠、焦虑等，严重的可出现幻头疼、失眠、焦虑等，严重的可出现幻觉、痉挛、惊厥和癫痫。觉、痉挛、惊厥和癫痫。抽搐常发生在与茶碱或抽搐常发生在与茶碱或NSAIDsNSAIDs合时；既合时；既往有癫痫史更易诱发往有癫痫史更易诱发CNS不良反应发生率不良反应发生率托氟托氟沙星沙星氟罗沙星氟罗沙星莫西沙星莫西沙星（5.4%）曲伐沙星（曲伐沙
16、星（4.4%）格帕格帕沙星沙星诺氟沙星诺氟沙星司帕沙星（司帕沙星（4.2%）环丙沙星（环丙沙星（1.6%）依诺沙星依诺沙星（1.2%）培氟沙星（培氟沙星（0.8%）氧氟氧氟沙星（沙星（0.6%）左氧氟沙星（左氧氟沙星（0.2%-1.1%）病病 例例 6 基本资料基本资料：患者，女，患者，女，25岁，因肺部感染给岁，因肺部感染给予静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液予静脉滴注盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液100ml，25滴滴/分。分。不良反应：不良反应：10分钟后患者自诉胃部不适，四分钟后患者自诉胃部不适，四肢麻木感，恶心无呕吐，肢麻木感，恶心无呕吐，面色苍白，冷汗。面色苍白，冷汗。立即停止输液，给予
17、吸氧平卧位，测量血压立即停止输液，给予吸氧平卧位，测量血压60/30mmHg，脉搏，脉搏48次次/分，呼吸分，呼吸24次次/分。分。给予非那根给予非那根25mg肌注，地塞米松肌注，地塞米松10mg静脉静脉注射，注射，5葡萄糖葡萄糖250ml快速滴注等治疗，快速滴注等治疗，40分钟后患者好转。分钟后患者好转。过敏反应过敏反应 临床主要表现为：过敏性休克、临床主要表现为：过敏性休克、过敏样反应、呼吸困难、多形性过敏样反应、呼吸困难、多形性红斑型药疹、喉头水肿等。红斑型药疹、喉头水肿等。过过敏敏性性休休克克anaphylaxis,anaphylactic shock是外界某些抗原性物质进入已致敏的是
18、外界某些抗原性物质进入已致敏的机体后，通过免疫机制在短时间内发机体后，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累及症群。过生的一种强烈的多脏器累及症群。过敏性休克的表现与程度，依机体反应敏性休克的表现与程度，依机体反应性、抗原进入量及途径等而有很大差性、抗原进入量及途径等而有很大差别。通常都突然发生且很剧烈，若不别。通常都突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。及时处理，常可危及生命。过敏反应过敏反应美国美国Johannes等一份回顾性文献表明：等一份回顾性文献表明：住院患者使用氟喹诺酮类过敏的发生住院患者使用氟喹诺酮类过敏的发生率为：率为：莫西沙星：莫西沙星：2.02.1%环丙沙星
19、环丙沙星：2.6%左氧氟沙星：左氧氟沙星：2.9%3.3%加替沙星：加替沙星：3.2%3.6%皮皮 肤肤 反反 应应光敏反应：光敏反应：光敏反应多见于氟罗沙星、洛美光敏反应多见于氟罗沙星、洛美沙星、司帕沙星（沙星、司帕沙星（7.9%7.9%），尤以），尤以后后2 2者引起者程度较严重。者引起者程度较严重。肌肉骨骼系统不良反应：肌肉骨骼系统不良反应：较多发生于较多发生于培氟沙星。培氟沙星。患者可有关节患者可有关节病变、肌腱炎或肌腱断裂等。病变、肌腱炎或肌腱断裂等。可能与本类药物引起肌腱的胶原组织可能与本类药物引起肌腱的胶原组织缺乏和缺血性坏死有关。缺乏和缺血性坏死有关。FDA要求在喹诺酮类药物
20、处方信息中要求在喹诺酮类药物处方信息中将该类药物应用可增长发生肌腱损伤将该类药物应用可增长发生肌腱损伤风险的信息加框警示风险的信息加框警示心脏毒性心脏毒性：可出现可出现Q-TQ-T间期延长综合征间期延长综合征，甚至可发展为，甚至可发展为尖端扭转型室性心动过速。尖端扭转型室性心动过速。以以司帕沙星司帕沙星的发生率最高的发生率最高。危险因素包括：已有危险因素包括：已有Q-TQ-T间期延长的患者、间期延长的患者、充血性心力衰竭或合并使用充血性心力衰竭或合并使用IAIA类及类及类抗心类抗心律失常药、低钾血症、低镁血症等。与西沙律失常药、低钾血症、低镁血症等。与西沙必利、红霉素、三环类抗抑郁药合用时也需
21、必利、红霉素、三环类抗抑郁药合用时也需加以注意。加以注意。病病 例例 7 基本资料：基本资料：患者，男，患者，男，58岁，既往无糖尿病岁，既往无糖尿病病史。因肺部感染给予注射用甲磺酸加替沙病史。因肺部感染给予注射用甲磺酸加替沙星星0.4g加入加入0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液100ml中静脉中静脉滴注。滴注。不良反应：不良反应：输液过程中患者出现输液过程中患者出现神志模糊、神志模糊、烦躁不安，查：血压、心率正常，血糖最低烦躁不安，查：血压、心率正常，血糖最低降至降至0.66mmol/l。处理：处理：停药，给予停药，给予50%葡萄糖静脉推注、葡萄糖静脉推注、5%葡萄糖静脉滴注后好转。葡萄糖静脉
22、滴注后好转。加替沙星加替沙星的发生率较高，患者服用加替的发生率较高，患者服用加替沙星后血糖异常的风险增加，甚至有死亡病沙星后血糖异常的风险增加，甚至有死亡病例，主要发生于例，主要发生于糖尿病患者糖尿病患者。除了糖尿病以外，其他危险因素包括除了糖尿病以外，其他危险因素包括老年患老年患者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用者、肾功能不全、影响葡萄糖代谢的合并用药药（特别是降血糖用药）。（特别是降血糖用药）。血血 糖糖 异异 常常血糖异常因此因此FDA和和SFDA规定糖尿病患者禁用规定糖尿病患者禁用加替沙星，施贵宝公司已将该产品撤出加替沙星，施贵宝公司已将该产品撤出美国市场。美国市场。FDA对对19
23、97年年11月至月至2003年年9月自愿月自愿报告系统的不良反应事件统计发现：报告系统的不良反应事件统计发现：与加替沙星相关的血糖异常事件占总与加替沙星相关的血糖异常事件占总事件的事件的24%环丙沙星环丙沙星1.3%左氧氟沙星左氧氟沙星1.6%莫西沙星莫西沙星 1.3%肝肾毒性：肝肾毒性：发生肝酶升高者约占发生肝酶升高者约占23%23%，程度大多轻，程度大多轻微，停药后可缓解。微，停药后可缓解。肾毒性少见肾毒性少见最常见的是转氨酶和碱性磷酸酶升高，最常见的是转氨酶和碱性磷酸酶升高，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功不全，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功不全，大剂量使用喹诺酮类时，部分患者可出大剂量使
24、用喹诺酮类时，部分患者可出现结晶尿。现结晶尿。华西医院住院部抗菌药物分线及医师处方权限表（最新）华西医院住院部抗菌药物分线及医师处方权限表（最新）种类种类 第一线第一线 第二线第二线 第三线第三线科室主任审批科室主任审批药品名药品名通用名通用名药品名药品名通用名通用名药品名药品名通用名通用名药品名药品名通用名通用名喹喹诺诺酮酮类类氟哌酸氟哌酸氟哌酸氟哌酸加替沙星加替沙星(乐派乐派)加替沙星加替沙星左克注射左克注射液液左氧氟沙左氧氟沙星星奎诺仙奎诺仙(环环丙沙星丙沙星)环丙沙星环丙沙星（口服剂）（口服剂）派斯欣派斯欣(帕帕珠沙星珠沙星)帕珠沙星帕珠沙星可乐必妥可乐必妥（注射液）（注射液）左氧氟沙
25、左氧氟沙星星拜复乐拜复乐莫西沙星莫西沙星西普乐西普乐环丙沙星环丙沙星（注射液）（注射液）来立信来立信（注射液）（注射液）左氧氟沙左氧氟沙星星天君迪天君迪(依依洛沙星洛沙星)依诺沙星依诺沙星悉复欢悉复欢环丙沙星环丙沙星（注射液）（注射液）安谱克安谱克(氟氟罗沙星罗沙星)氟罗沙星氟罗沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星(注射液）注射液）左氧氟沙左氧氟沙星（剂口星（剂口服）服）甲培新甲培新培氟沙星培氟沙星左氧氟沙左氧氟沙星（注射星（注射液）液）通报中提及：通报中提及：“过敏性休克、过敏样反应分别占严重过敏性休克、过敏样反应分别占严重病例的病例的27.8%、12.7%”解读：解读：严重不良反应中过敏性
26、休克占首位，是严重不良反应中过敏性休克占首位，是所用药物共同特点，非左氧特有所用药物共同特点，非左氧特有国内左氧的监测数据与可乐必妥全球监国内左氧的监测数据与可乐必妥全球监测数据存在差异测数据存在差异ARIS Global 监测数据监测数据ARIS统计，全球可乐必妥处方量统计，全球可乐必妥处方量6.25亿亿不良反应不良反应/事件仅为事件仅为0.0027%严重不良反应严重不良反应/事件仅为事件仅为0.0015%联合用药注意事项联合用药注意事项：病例病例1合理使用建议合理使用建议1、应严格按照、应严格按照抗菌药物临床应用指导原则抗菌药物临床应用指导原则和药品和药品说明书规定用药。说明书规定用药。2
27、避免配伍禁忌；、避免配伍禁忌；3、确需联合使用其他抗菌药物时应合理选择。、确需联合使用其他抗菌药物时应合理选择。4、对喹诺酮类药物过敏者、癫痫患者；妊娠及哺乳期、对喹诺酮类药物过敏者、癫痫患者；妊娠及哺乳期妇女；妇女；18岁以下患者禁用。岁以下患者禁用。5、肾功能不全者、老年患者、神经系统疾病患者应慎、肾功能不全者、老年患者、神经系统疾病患者应慎用或在严格监护下使用。用或在严格监护下使用。6、用药过程中医护人员应仔细观测患者的症状和体征，、用药过程中医护人员应仔细观测患者的症状和体征，一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给一旦发现异常应立即停药，并尽快明确诊断，及时给予对症治疗。予对症治疗。莫西沙星莫西沙星左氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星加替沙星茶碱茶碱-密切观察密切观察-华法令华法令?监测凝血酶时间监测凝血酶时间 监测凝血酶时监测凝血酶时间间优降糖优降糖-监测血糖浓度监测血糖浓度引起血糖紊乱引起血糖紊乱非甾体抗炎药非甾体抗炎药-+地高辛地高辛-监测中毒症状监测中毒症状吗啡吗啡-雷尼替丁雷尼替丁-铁剂铁剂,制酸剂制酸剂间隔间隔2h服用服用间隔间隔2h服用服用间隔间隔2h服用服用丙磺舒丙磺舒-+Ia类类,III类抗心律类抗心律失常药失常药可引起可引起QT间间期延长期延长-可引起可引起QT间间期延长期延长 谢谢 谢！谢！
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