1、如何防护抗结核药物所致肝损伤如何防护抗结核药物所致肝损伤一、抗结核药物所致一、抗结核药物所致DILI的定义的定义 抗结核药所致抗结核药所致DILIDILI是指在使用抗结核药过程中，是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程。血清生化检测显示：血清生化检测显示：ALT2ALT2倍正常值上限倍正常值上限(ULN)(ULN)或结合或结合胆红素胆红素22倍倍ULNULN；或天冬氨酸转氨酶；或天冬氨酸转氨酶(AST)(AST)、碱性磷酸、碱性磷酸酶
2、酶(ALP)(ALP)和总胆红素同时升高，且和总胆红素同时升高，且至少至少1 1项项22倍倍ULNULN。中华医学会结核病学分会.抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议 J.中华结核和呼吸杂志,2013,10(36):732-735.抗结核药所致抗结核药所致DILI 是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产是指在使用抗结核药过程中，由于药物或其代谢产 物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产 物的变态反应所致病理过程。物的变态反应所致病理过程。血清生化检测标准：血清生化检测标准：ALT2倍正常值上限倍正常值上限(ULN);或结合胆红素或结
3、合胆红素2倍倍ULN;或或AST、ALP和和TBIL同时升高同时升高,且至少且至少1项项2倍倍ULN.n n抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤，我国的抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤，我国的抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤，我国的抗结核药物最常见的不良反应为药物性肝损伤，我国的发病率在发病率在发病率在发病率在8%8%30%30%。抗结核药物所致。抗结核药物所致。抗结核药物所致。抗结核药物所致DILIDILI发生率较高发生率较高发生率较高发生率较高的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺
4、利福布汀、利福喷丁、的有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟肼和对氨基水杨酸钠丙硫异烟肼和对氨基水杨酸钠丙硫异烟肼和对氨基水杨酸钠丙硫异烟肼和对氨基水杨酸钠，较低的有，较低的有，较低的有，较低的有 氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明、克拉 霉素和阿莫西林霉素和阿莫西林霉素和阿莫西林霉素和阿莫西林/克拉维酸钾等。克拉维酸钾等。克拉维酸钾等。克拉维酸钾等。二、药物性肝损伤的发病率顾瑾,肖和平.抗结核药所致肝损伤防治的研究进展 J.中华结核和呼吸杂志,2013,10(36):7
5、67-769.三、抗结核药物所致三、抗结核药物所致DILI的发生机制的发生机制 肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是药物及其代谢产物损伤的靶器官。药物及其代谢产物损伤的靶器官。药物及其代谢产物损伤的靶器官。药物及其代谢产物损伤的靶器官。DILIDILI的主要机制有：的主要机制有：的主要机制有：的主要机制有：（1 1）药物及其中间代谢产物对肝脏有）药物及其中间代谢产物对肝脏有）药物及其中间代谢产物对肝脏有）药物及其中间代谢产物对肝脏有直接毒性作用直接毒性作用
6、直接毒性作用直接毒性作用，此类为浓度依赖性的此类为浓度依赖性的此类为浓度依赖性的此类为浓度依赖性的DILIDILI，可以预测。，可以预测。，可以预测。，可以预测。（2 2）机体对药物的不可预测的特异质反应，占大多数，）机体对药物的不可预测的特异质反应，占大多数，）机体对药物的不可预测的特异质反应，占大多数，）机体对药物的不可预测的特异质反应，占大多数，没有明显的药物没有明显的药物没有明显的药物没有明显的药物-剂量关系，在实验室动物模型中不易剂量关系，在实验室动物模型中不易剂量关系，在实验室动物模型中不易剂量关系，在实验室动物模型中不易复制，其发生机制可分为复制，其发生机制可分为复制，其发生机制
7、可分为复制，其发生机制可分为过敏特异质过敏特异质过敏特异质过敏特异质和和和和代谢特异质代谢特异质代谢特异质代谢特异质。（3 3）此外，）此外，）此外，）此外，氧化应激机制氧化应激机制氧化应激机制氧化应激机制也在也在也在也在DILIDILI的发生中起较大作的发生中起较大作的发生中起较大作的发生中起较大作用。用。用。用。异烟肼引起异烟肼引起 肝损伤的机制：肝损伤的机制：水解水解自由基三、抗结核药物所致三、抗结核药物所致DILI的发生机制的发生机制吡嗪酰胺 1、剂量依赖性的肝损伤、剂量依赖性的肝损伤 2、与异烟肼有相似的分子结构，可能有相同的肝损伤机制、与异烟肼有相似的分子结构，可能有相同的肝损伤机
8、制 3、可能会诱导超敏反应导致肝损伤。、可能会诱导超敏反应导致肝损伤。利福平 利福平主要经胆汁排泄，其在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸利福平主要经胆汁排泄，其在肝细胞内干扰胆红质和葡萄糖醛酸的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红的结合，并与胆红素发生竞争性排泄，使血中非结合性和结合性胆红素升高，引起素升高，引起胆汁淤积胆汁淤积性肝损害。性肝损害。利福平也可引起利福平也可引起IV 型型超敏反应超敏反应进而引发肝脏损伤（伴随肾功能不全）进而引发肝脏损伤（伴随肾功能不全）三、抗结核药物所致三、抗结核药物所致DILI的发生机制的发生机制冯婉玉.解读美国胸腔协会对抗结核病治疗产生肝
9、毒性的最新指南J.国外医药抗生素分册,2007,28(2).Chalasani N P,Hayashi P H,Bonkovsky H L,et al.ACG Clinical Guideline:The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver InjuryJ.The American journal of gastroenterology,2014,109(7):950-966.肝酶异常全面病史以及药物、中药和膳食补充剂的全面回顾计算R值R=血清(ALT/ALT ULN)(ALP/ALP ULN)R5(肝细胞型
10、)2R5(混合型)R2(胆汁淤积型)病毒性肝炎血清学、自身免疫性肝炎血清学、腹部影像学、胆道造影、肝活检、EB病毒及巨细胞病毒等临床检测 临床医师Roussel Uclaf Causality(RUCAM)评分表 对保肝药的选择提供建议 临床药师四四、抗结核药所致、抗结核药所致DILlDILl的诊断的诊断高旭东.药物性肝损伤诊断评分系统的比较及应用体会J.中日友好医院学报,2011,25(5):259-262.五、抗结核治疗相关的五、抗结核治疗相关的DILI的处理的处理1治治疗前前应综合合评估患者的估患者的结核病病情、肝核病病情、肝损伤程度、相关程度、相关危危险因素及全身状况等。因素及全身状况
11、等。2仅ALT3倍倍ULN，无明，无明显症状，无黄疸，可在密切症状，无黄疸，可在密切观察下察下保肝治保肝治疗，并酌情停用肝，并酌情停用肝损伤发生生频率高的抗率高的抗结核核药物。物。3ALT3倍倍ULN，或，或总胆胆红素素2倍倍ULN，应停用肝停用肝损伤发生生频率高的抗率高的抗结核核药物，保肝治物，保肝治疗，密切，密切观察。察。4ALT5倍倍ULN，或，或ALT3倍倍ULN伴有黄疸、伴有黄疸、恶心、呕吐、心、呕吐、乏力等症状，或乏力等症状，或总胆胆红索索3倍倍ULN，应立即停用所有抗立即停用所有抗结核核药物，物，积极保肝治极保肝治疗，严重肝重肝损伤患者患者应住院采取住院采取综合治合治疗措施，措施
12、有肝功能衰竭表有肝功能衰竭表现时应积极采取极采取抢救措施。救措施。分类分类药品名称药品名称一般处理一般处理一般处理一般处理休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡休息、营养支持、维持水和电解质及热量平衡等等保肝治疗保肝治疗保肝治疗保肝治疗还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、水飞蓟素、双还原型谷胱甘肽、甘草酸制剂、水飞蓟素、双环醇、硫普罗宁、必须的磷脂、葡醛内酯环醇、硫普罗宁、必须的磷脂、葡醛内酯降低胆红素降低胆红素降低胆红素降低胆红素腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、茴三硫腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、茴三硫降酶治疗降酶治疗降酶治疗降酶治疗联苯双酯、双环醇联苯双酯、双环醇改善肝细胞改善肝细胞改善肝细胞改善肝细胞能量
13、代谢能量代谢能量代谢能量代谢腺苷三磷酸、辅酶腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和维生素类（非脂、肌苷和维生素类（非脂溶性）溶性）促肝细胞生促肝细胞生促肝细胞生促肝细胞生长长长长促肝细胞生长素促肝细胞生长素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素主要用于治疗过敏症状主要用于治疗过敏症状中药制剂中药制剂中药制剂中药制剂茵栀黄颗粒、中草药等茵栀黄颗粒、中草药等治疗药物性肝损伤的药物：保肝治保肝治疗：(1)还原型谷胱甘原型谷胱甘肽：还原型谷胱甘原型谷胱甘肽主要在肝主要在肝脏合成，广泛分布于各合成，广泛分布于各组织器器官，它与体内官，它与体内过氧化物和自由基氧化物和自由基结合，具有合，具有对抗氧化抗氧化剂破坏破坏
14、巯基及基及脏器、器、保保护细胞中含胞中含巯基的蛋白和基的蛋白和酶的作用；的作用；(2)甘草酸制甘草酸制剂：主要包括甘草酸二：主要包括甘草酸二铵和异甘草酸和异甘草酸镁，该类药物以物以对抗各抗各类肝肝脏炎症著称，兼有保炎症著称，兼有保护肝肝细胞膜及改善肝功能的作用，胞膜及改善肝功能的作用，临床广泛床广泛应用于用于各各类肝炎的肝炎的预防和治防和治疗；(3)水水飞蓟素制素制剂：具有抗脂：具有抗脂质过氧化、清除自由基、氧化、清除自由基、维持持细胞膜胞膜稳定性和促定性和促进肝肝细胞再生等作用；胞再生等作用；(4)硫普硫普罗宁：宁：该药为含活性含活性巯基的甘氨酸衍生物，是新型代基的甘氨酸衍生物，是新型代谢改
15、善解毒改善解毒剂，具有具有较强的防治四的防治四氯化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝化碳、乙醇及氨基半乳糖所致急性肝损伤，抑制，抑制过氧化物氧化物产生，保生，保护肝肝线粒体粒体结构并改善其功能的作用；构并改善其功能的作用；(5)葡葡醛内内酯：具有保：具有保护肝肝脏及解毒作用，与含有及解毒作用，与含有羟基或基或羧基的毒物基的毒物结合，形合，形成低毒或无毒成低毒或无毒结合物由尿排出。合物由尿排出。降低胆降低胆红素：素：(1)腺苷蛋氨酸：具有腺苷蛋氨酸：具有调节肝肝脏细胞膜流胞膜流动性，促性，促进解毒解毒过程中硫化程中硫化产物合成物合成的作用；的作用；(2)熊去氧胆酸：具有熊去氧胆酸：具有稳定定细胞膜、
16、免疫抑制和保胞膜、免疫抑制和保护线粒体的作用，同粒体的作用，同时有明有明显的利胆作用，增加胆汁引流；的利胆作用，增加胆汁引流；降降酶治治疗：对于血清于血清转氨氨酶水平水平较高，且有因高，且有因转氨氨酶升高而出升高而出现乏力、食欲不振、乏力、食欲不振、恶心和呕吐等胃心和呕吐等胃肠道症状者，可在保肝治道症状者，可在保肝治疗的基的基础上适当和短期使用降上适当和短期使用降酶药物。代表物。代表药物有物有联苯双苯双酯，该药为五味子丙素的中五味子丙素的中间体，能减体，能减轻因四因四氯化碳及硫代乙化碳及硫代乙酰胺引起的血清胺引起的血清ALT升高，升高，该药近期降低近期降低ALT作用作用较为肯定，肯定，但用但用
17、药后后转氨氨酶水平下降并不能反映肝水平下降并不能反映肝细胞胞损害的减害的减轻，甚至会因，甚至会因为转氨氨酶的复常而掩盖肝的复常而掩盖肝细胞的胞的严重重损伤。因此，。因此，对于于进行抗行抗结核治核治疗的患者，的患者，无无论是出于是出于预防防还是治是治疗DILI的目的，均的目的，均应严格掌握降格掌握降酶药物的适物的适应症和症和使用使用时间。改善肝改善肝细胞能量代胞能量代谢：腺苷三磷酸、腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和、肌苷和维生素生素类等可通等可通过改善肝改善肝细胞能量代胞能量代谢，在一定程度上起到保，在一定程度上起到保护肝肝细胞的作用，也可以胞的作用，也可以适当使用适当使用维生素生素B等。脂溶性等。脂
18、溶性维生素的生素的剂量量较大大时可能加重肝可能加重肝脏负担，担，一般不建一般不建议使用。使用。促肝促肝细胞生胞生长和肝功能替代和肝功能替代疗法：法：促肝促肝细胞生胞生长素可刺激正常肝素可刺激正常肝细胞胞DNA合成，促合成，促进肝肝细胞再生，可用于胞再生，可用于亚急性重型肝炎的急性重型肝炎的辅助治助治疗。重。重症症DILl患者可用人工肝支持患者可用人工肝支持疗法或人工法或人工肾治治疗，必要，必要时进行肝移植。行肝移植。糖皮糖皮质激素的激素的应用：用：抗抗结核核药物可物可发生生过敏反敏反应，出，出现发热、药物性皮物性皮疹、剥脱性皮炎、流感疹、剥脱性皮炎、流感样症候群和症候群和过敏性休克等症状，同敏
19、性休克等症状，同时并并发DILI，此，此时患者的患者的过敏反敏反应较为严重，除立即停用所有抗重，除立即停用所有抗结核核药物外，物外，还可可给予糖皮予糖皮质激素治激素治疗。中草中草药：中国中国传统医学医学对急慢性肝病的治急慢性肝病的治疗有独到之有独到之处，许多方多方剂有一有一定效果。定效果。六、抗结核的后续治疗六、抗结核的后续治疗美国胸科学会指南：美国胸科学会指南：37dALT下降下降2ULN利福平利福平联用或不联用乙胺丁醇联用或不联用乙胺丁醇肝功指标肝功指标肝功指标肝功指标停药调整停药调整+异烟肼异烟肼英国胸科学会指南：英国胸科学会指南：肝功恢肝功恢复正常复正常异烟肼异烟肼 4天内天内1003
20、00mg/d利福平利福平4天内天内150450mg/d吡嗪酰胺吡嗪酰胺4天内天内5001500mg/d（第（第17天）天）（第（第814天）天）（第（第15天天）n国内国内专家建家建议：对于于ALT升高伴有升高伴有总胆胆红素升高或黄疸等症状的患素升高或黄疸等症状的患者：者：ALT3ULN且且总胆红素总胆红素2ULN乙胺丁醇、乙胺丁醇、链霉素、阿米卡星、链霉素、阿米卡星、氟喹诺酮类氟喹诺酮类（肝功好转）（肝功好转）+异烟肼异烟肼肝功正常肝功正常根据病情考虑加或不加根据病情考虑加或不加利福喷丁或吡嗪酰胺利福喷丁或吡嗪酰胺中华医学会结核病学分会.抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议 J.中华结
21、核和呼吸杂志,2013,10(36):732-735.目前尚无高目前尚无高质量的量的RCT试验或循或循证医学医学证据据n1、国外在抗、国外在抗结核治核治疗时，极少，极少见预防性使用保肝防性使用保肝药n2、国内国内报道道结果不一果不一 （建（建议在高危因素中使用保肝在高危因素中使用保肝类药物）物）对于以下六类高危人群可适当预防性使用保肝药物。对于以下六类高危人群可适当预防性使用保肝药物。1.有基础肝病患者有基础肝病患者；2.营养不良者营养不良者；3.复治结核病患者复治结核病患者；4.老年患者老年患者；5.有有DILI病史、药物过敏史或过敏性疾病史的患者病史、药物过敏史或过敏性疾病史的患者；6.其他人群其他人群：低体重、肾功能不全、酗酒、播散性结核：低体重、肾功能不全、酗酒、播散性结核病患者病患者七、预防性使用保肝药物的人群七、预防性使用保肝药物的人群缪晓辉.如何防护抗结核药所致肝损伤J.中华结核和呼吸杂志,2013,36(010):729-731.谢 谢！Page 18
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