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1、第 11 卷 1 期 第 中 国 药 物 化 学 杂 志 Vol111 11 45 No p.2001 年 2 月 39 期 总 Chinese Journal of Medicinal Chemistry Feb12001 Sum 39文章编号 :100520108 2001 0120045202 中枢性降压药莫索尼定的合成工艺 武引文1 梅和珊1 张忠敏1 吕新英2 颜廷仁1 11 河北医科大学药学院 河北 石家庄 050017 21 河北省灵寿县中学 河北 灵寿 050500 要 摘 : 以乙脒盐酸盐为原料 经环合硝化 、 还原 、 氯化 、 醇解成盐合成了中枢性降压药 加成脱水 、 莫
2、索尼定 总产率为 2418 。在氯化反应中 以三氯氧磷为氯化剂 产率为 9218 。在还原反应 中 以铁粉为还原剂 完成反应后进行水蒸气蒸馏 产率为 8717 。 关键词 : 莫索尼定 合成 硝化 还原 中图分类号 : R91415 文献标识码 :A莫索尼定 moxonidine 的化学名称为 42氯262 道 以 22甲基24 62二氯252氨基嘧啶为中间体 与甲氧基222甲基252 4 52二氢21 H2咪唑222基 氨基 乙酰环脲加成脱水 再经醇解成盐即得 。参考有嘧啶 由德国 Beiersdorf 公司于 20 世纪 80 年代初 关文献 以乙脒盐酸盐为原料 首先合成氨基嘧开发 90
3、年代初上市的第二代中枢性降压药 。其 3 收率为 56 文献 啶 四步收率达 64 文献 特点是作用持久 选择性强 副作用小 安全性高 。 4 收率为 32 。然后与乙酰环脲加成脱水 收 与第一代中枢性降压药可乐定比 无血压反跳和 率达 5515 文献 2 报道收率为 52 。醇解成心动过缓等不良反应 。与钙拮抗剂硝苯地平相 盐 收率达 74 文献 2 报道为 80 总收率为比 降压效果相似 且剂量小1。专利文献2报 2418 。合成路线如图 1 所示 。 Fig11 The route of synthesis 成环反应结束时 文献 4 是将混合物倒入水 6 报 献 道 的 方 法 进 行
4、后 处 理 产 率 提 高 了中 本实验改为蒸馏回收乙醇后再处理 以混酸代 315 。醇解成盐反应 本实验改为减压浓缩后加替发烟硝酸 氯代反应 采用 N N 2二甲苯胺 参 四氢呋喃回流 冷后得晶体 然后重结晶 操作方照 4 62二氯252硝基嘧啶的制备方法5待反应完 便 并减少了污染 。成后 蒸除过量的三氯氧磷 将残余物倒入一定量的水中 冷后析出产物 4 收率达 9218 其红外 1实验部分光谱与预期结构一致 。原文献以临时制备的氢氧 111 2甲基24 62二羟基嘧啶 2 的制备 2化亚 铁 作 还 原 剂 处 理 过 程 相 当 复 杂 产 率 为 在无水乙醇 150 mL 中 加入金属
5、钠 715 g 68 文献 3 报道采用铁粉作还原剂 乙醇作溶 0133 mol 全溶后 依次加入乙脒盐酸盐 1017 g 剂 反应完成后过滤 滤液加碱再过滤并浓缩 使 0111 mol 丙二酸二乙酯 17 mL 新蒸过的 0111处理过程大为简化 产率达 80 。改为用水而不 mol 在搅拌下回流 3 h 。蒸去溶剂后加水溶解 用醇 完成反应后进行水蒸气蒸馏 使操作处理过 用盐酸调成酸性 析出沉淀 抽滤 水洗 醇洗 干程更为简单 收率达 8717 。所得产品经红外光 燥 得 化 合 物 2 1218 g mp 339 分 解 产 率 :谱测定 符合其结构特征 。加成脱水反应 参考文 8917
6、 文献 300 收率为 86 文献 3 mp 4 收 收稿日期 :2000208228 46 中国药物化学杂志 11 卷率为 70 。其紫外光谱与文献一致 。 反应 48 h 。减压除去三氯氧磷 加入冰水 50 mL 112 2甲基24 62二羟基252硝基嘧啶 3 的制备 2 用固体碳酸钠调至碱性 迅速过滤 得粗品 114 g 取浓硝酸 211 mL 浓硫酸 319 mL 冰醋酸 mp 244 分解 用乙酸乙酯2甲醇 v 1 重 v 1516 mL 冰盐浴冷却 在搅拌下将 2 3 g 01024 mol 结晶得精品 019 g mp 251 分解 产率 : 5515 分次投入 保持反应温度
7、1520 。加完后 室温 文献 257 52 。 2 mp搅拌 30 min 将反应混合物倒入冰水中 析出玫瑰 116 2氯262甲氧基222甲基252 22咪唑啉222基 氨 4红色固体 过滤 水洗至中性 醇洗一次 干燥 得化 基嘧啶盐酸盐 1 的合成合物 3 316 g mp 280 分解 产率 :8812 文献 3 将化 合 物 6 1 g 01003 5 mol 无 水 甲 醇mp 300 95 文献 4 收率 :85 。 40 mL 回流 48 h 。水浴减压浓缩得棕红色粘稠113 2甲基24 62二氯252硝基嘧啶 4 的制备 2 物 加四氢呋喃 10 mL 回流 10 min 放
8、冷析出浅 取上述产物 3 612 g 01036 mol 三氯氧磷 黄色晶体 过滤 四氢呋喃洗涤 烘干 重 019 g 。31 mL 混和搅拌均匀 升温至 80 滴加二甲苯 加20 mL 异丙醇溶解 活性炭脱色 过滤 室温下胺 8 mL 30 min 滴加完毕 回流 115 h 。蒸馏除去 加乙醚 45 mL 0 放置 析出白色晶体 过滤 少过量三氯氧磷 将剩余物倒入 25 mL 冰水中 放 量乙醚洗涤 干燥 称重 得化合物 1 0172 g mp置后待析出浅黄色固体 滤过 水洗 干燥器中干 185 186 产 率 : 74 文 献 mp 189 2燥 得化合物 4 7 g mp 5315 5
9、415 产率 : 80 。其红外光谱与预期结构一致 。HF254 、 羧9218 文献 53 54 85 文献 53 3 mp 4 mp 甲基纤维素钠铺板 以异丙醇2水2冰醋酸 4 5 154 78 。 v 展开 显示单一斑点 Rf 0165 。 v v114 2甲基24 62二氯252氨基嘧啶 5 的制备 2 参考文献 : 取硝基化合物 4 2 g 0101 mol 水 20 mL 1 刘涛 谭月华 . 第二代中枢降压药莫索尼定 国外 J .还原铁粉 215 g 浓盐酸 2 mL 搅拌混合 自然升 合成药 、 医药 生化药 、制剂分册 1993 14 5 :温 待 温 度 下 降 时 加 热
10、 至 70 继 续 搅 拌 275278. Wolfgang Stenzel Wolfgang Fleck Erich Cohnen et 230 min 。 安装水蒸气蒸馏装置进行水蒸气蒸馏 收 al . Therapeutically useful 52 22imidazolin222yl 2amino集约 200 mL 馏出液 冷后析出白色晶体 过滤 pyrimidine P GB 2039275A 1980208206. .干燥 得化合物 5 115 g mp 7115 73 产率 : 宁奇 桑爽 张秀平 . 22甲基24 62二氯252氨基嘧啶的 3 . 合成 J 中国医药工业杂志
11、1998 29 9 :420421.8717 文献 70 73 80 文献 70 3 mp 4 mp 4 Albert A Brown DJ Wood HCS. Pteridine studies Part72 68 。 V. t he monosubstituted pteridines J Chem Soc J .115 4 62二氯222甲基252 12乙酰基222咪唑啉222 1954 5 :38323839. 5 Boon WR Joues W G Ramage GR. Pteridine. Part I 基 氨基嘧啶 6 的制备 an unambiguous synt hesis
12、of 7 82dihydro262hydroxy 将氨基嘧啶 5 1 g 01005 6 mol 乙酰环脲 . pteridines J J Chem Soc 1951 1 - 3 :96102. 0175 g 01005 8 mol 自 制 品 三 氯 氧 磷 6 6 武引文 聂辉 颜廷仁 等 . 可乐定合成工艺改进 J . 中国医药工业杂志 1994 25 10 :438439.10 mL 混合 在搅拌下加热至 50 维持该温度 Synthesis of the Secondary Generation of Central Hypotensor Moxonidine WU Yin2wen
13、1 M EI He2shan1 ZHAN G Zhong2min1 L U XIN2ying2 YAN Ting2ren1 11 Pharm aceutical College Hebei Medical U ni versity S hijiaz huan g 050017 Chi na 21 A M i d dle School i n L i ngshow Cou nty L i ngshou 050500 Chi na Abstract :Moxonidine is known as t he cent ral hypotensor of t he secondary generati
14、on. It was synt hesizedf rom acetamidine hydrochloride as t he starting material via cyclization nit ration chlorination reduction ad2dition and dehydration alcoholysis and salt formation. The overal yield was 2418 . The yield of chlorina2tion was 9218 using phosphorus oxychloride as t he chlorinating agent . The yield of reduction was8717 using iron powder as t he reducting agent and steam distillation as t he separation met hod. Key words :moxonidine synt hesis nit ration reduction