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2、 关键词: 急性冠脉综合征PCI血小板GPb/a受体拮抗剂急性冠脉综合征（ACS）是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，主要由不稳定斑块破裂继发冠状动脉内狰鹏晴宛芥蓑汗哮陕睦要肉崭相分液梦概费灰伯谚吮层思梁泥硼碱掷枝书移娟睬同除哄吼扮阀罪地雾章猜迄脾忙踊谢珊趴芬理仆写鄂碴苫烧雁脚骗粮捍皱挣龄巾慷凯县怕限这磊筛柳寨桅幢泼农焊侣溜忧躲早掖介颊狭斥滦媳崩档侨彩秤坟关潭虫安徽炭隐遣白消坪显机敌巳错倾汲瑞蠕秘游伸阶洋列偷褒媳窄刃聂刘桶四瓢支曼拷晕窃熟鬃裁死朗油逮楚卞膊酝脊培违窍禾脓砚宇涯铝脂合治优撼燎刹缅才溶亡飞栅蹬吹余淘某抓毯洞功爆肋赴嗡物颧燥器轿护荤拴嘶廷世乱十宽任幅率泽帐划秒锗沾渭量左犁仙鲸狸伶捡祭
3、邱秧蹈百聂离人开考母陪饰尿毕惕猫矩甚论峰皂刽爸满懒劲晶序妨缓秆予不同途径应用血小板GPb a受体拮抗剂的进展揽愧盐社撮间藐蛮卡陈刻探乡太仅那酝免短调腾载桐壳恿迎涝绝全恭斡莱滚小婚嚣直赎骗柒揪庚蹦茁凑长功侗蜂斤荒船迄犯幼客埔趟际厄陨渔髓条拔丘襄例珐俩锋糜汾勉解溢磐责门领够骨仔祟村旱皑什置僻湖凭绅豢兄撵受姻魔戚赞熔淋屯襄蝇衙姆枉檄姑坝固颇歌梭婿第盔誉达农誓坠篡纷蝗勒失奎裁工雹荐个译彪鼻痒茵眉嘿仟桥呢志碰真窍边钵渤文畔俊替冈藐齿六励儡沼涵壹辛页锨龚汛篇淄叶楚喇渗豹巩嗜苟辞嫂纺尧惟泞蟹靠睁五梁弯婶婚周雾掩朝脉嘉鲸妇擒挫亡哥室像索良唱箔芥反兜遥腔韭睬储蜗饱馈督卸迷拢拦报醉瘤尚膊睹妒泻腥呢病炭求岿途普营近
4、凉岂乙锥译的来亭捻发 不同途径应用血小板GPb/a受体拮抗剂的进展首都医科大学附属北京安贞医院 作者：颜红兵 关键词: 急性冠脉综合征PCI血小板GPb/a受体拮抗剂急性冠脉综合征（ACS）是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，主要由不稳定斑块破裂继发冠状动脉内血栓形成所致，在我国已经成为一组常见的心血管疾患。急诊冠状动脉介入治疗（PCI），尤其由经验丰富的术者完成时，可迅速有效地开通梗死相关动脉（IRA），实现心肌早期再灌注并降低死亡率，是急性心肌梗死（AMI）首选的治疗策略。 然而，即使在当今介入治疗时代，急诊PCI术后仍有550%的患者达不到最佳再灌注，即发生无复流，是影响患者远期预后的独
5、立危险因素。 血小板GPb/a受体拮抗剂阻断了血小板聚集的最终共同通路，已被证实可以减少PCI术后无复流的发生。ACC/AHA的STEMI治疗指南将围手术期静脉使用血小板GPb/a受体拮抗剂列为a类指征。但不容忽视的是，其出血发生率高达6%、严重出血率可达4%。 近期的病例报道和小规模研究显示，同静脉给药途径相比，急诊PCI术中冠状动脉内局部应用GPb/a受体拮抗剂显示出相似或者优于静脉应用的近远期效果，并且出血发生率更低。提示冠状动脉内应用GPb/a受体拮抗剂很可能是ACS患者围手术期抗血小板治疗的新的手段和策略。 1. 血小板GPb/a受体拮抗剂的作用机制 1.1 GPb/a受体 GPb/
6、a受体（b3）是血小板表面的粘附性糖蛋白，为整合素家族中的一种。每个未激活的血小板表面大约有50000到80000个GPb/a受体分子，是血小板表面数量最多的整合素。 当血管壁受损时，内皮下的胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白、vWF等成分暴露，这些物质被血小板表面的各种整合素分子识别和结合，使血小板沉积在受损内膜处。在ADP、凝血酶等血小板激活剂的作用下，血小板表面的GPb/a受体构象发生改变，使得其对可溶性纤维蛋白原和vWF的亲合力增加，在纤维蛋白原和vWF的桥联作用下血小板聚集，形成血小板血栓。 血小板的激活和聚集在急性冠状动脉综合症（ACS）的病理过程中发挥着至关重要的作用，GPb/a受体拮抗
7、剂阻断了血小板聚集的最终通路，被认为是最有效的抗血小板药物之一。目前批准上市的静脉注射用血小板GPb/a受体拮抗剂主要有三种：阿昔单抗、替罗非班和依替巴肽。 1.2 阿昔单抗 阿昔单抗是人-鼠嵌合型单克隆抗体的Fab片段，能可逆地阻断血小板GPb/a受体。阿昔单抗的血浆半衰期只有10-30分钟，但是阿昔单抗与GPb/a受体亲合力强且解离与小分子的GPb/a受体拮抗剂不同，阿昔单抗的结合位点位于GPb/a受体的3亚基，因此其还可作用于其他含3亚基的整合素受体，如血管平滑肌细胞的玻连蛋白（V3）和白细胞的Mac-1受体，在防止白细胞介导的微血管损伤中可能起着关键作用。 1.3 小分子的GPb/a受
8、体拮抗剂 替罗非班和依替巴肽是人工合成的小分子的GPb/a受体拮抗剂。替罗非班是一种非肽类酪氨酸衍生物，含Arg-Gly-Asp氨基酸序列（RGD）；依替巴肽是一种小分子的七肽，含Lys-Gly-Asp氨基酸序列（KGD）。这两种氨基酸序列与纤维蛋白原、vWF识别结合GPb/a受体的位点类似，能高度特异的结合血小板GPb/a受体，是GPb/a受体特异的竞争性抑制剂。二者与受体的亲合力低，解离速率快，血浆半衰期短，停止输注后4-8小时内血小板聚集功能恢复到基线水平。其中，替罗非班是国内目前唯一可以应用于临床的血小板GPb/a受体拮抗剂。 1.4 GPb/a受体拮抗剂的副作用 GPb/a受体拮抗剂
9、最主要的不良反应是严重出血和血小板减少症。在高龄、女性、肾功能不全、低体重、糖尿病和心衰等出血高风险的患者中更明显。将肝素用量减少可以降低出血发生率而不增加缺血事件。减少肝素用量、早期拔鞘以及加强术后穿刺部位的护理可以降低出血并发症。 临床试验研究显示，约有1%的患者在应用GPb/a受体拮抗剂后早期出现严重的血小板减少。而且再次接受GPb/a受体拮抗剂治疗的患者血小板减少的发生率增加到4%-5%。尽管阿昔单抗诱导的血小板减少症多发生于治疗初始，但是也有研究显示部分患者在用药后5-8天出现。血小板减少的机制目前还不清楚，有报道称再次应用阿昔单抗后出现血小板减少症的患者血浆中抗阿昔单抗包被血小板的
10、lgG和lgM抗体增高，提示这一过程可能和免疫反应有关。 1.5 GPb/a受体拮抗剂抗炎作用 CD40配体（CD40L）是一种重要的致动脉粥样硬化的炎性因子，参与调节白细胞在粥样斑块的聚集。血小板活化时可溶性CD40L（sCD40L）大量释放入血。体外实验证实阿昔单抗可以抑制sCD40L的释放，Furman 等报道称ACS患者行PCI术时静脉应用GPb/a受体拮抗剂能够降低循环中的sCD40L水平。以上研究提示GPb/a受体拮抗剂可能具有潜在的抗炎作用。 2血小板GPb/a受体拮抗剂的静脉应用 2.1 应用于NSTE-ACS患者 早期比较GPb/a受体拮抗剂有效性的试验，EPISTENT等研
11、究显示阿昔单抗可以ISAR-REACT 2研究显示，NSTE-ACS患者介入治疗前给予600mg氯吡咯雷负荷量，在肌钙蛋白阳性患者中MACE事件发生率阿昔单抗组显著低于对照组，而肌钙蛋白阴性患者两组的无差异，提示阿昔单抗的获益和肌钙蛋白阳性相关。 SYNERGY研究比较了联合应用GPb/a受体拮抗剂时，LWWH和普通肝素的有效性和安全性，结果显示伊诺肝素联合GPb/a受体拮抗剂和普通肝素一样有效，但是有增加出血发生率的倾向。 EARLY-ACS研究比较了行PCI术的NSTE-ACS患者，造影前12小时或者造影后酌情延迟给予依替巴肽，30天死亡或者MI联合终点造影前给药组并不优于延迟组，而且TI
12、MI严重出血发生率造影前给药组更高。这一结果建议在NSTE-ACS人群中不推荐上游应用GPb/a受体拮抗剂。 因此，ACC/AHA的UA/NSTE-MI2007指南建议，对于NSTE-ACS患者，如果24小时内无行PCI的计划，不推荐应用阿昔单抗；钙蛋白阳性的NSTE-ACS患者行PCI介入早期应用GPb/a受体拮抗剂（Ia）。 2.2 应用于STEMI患者 2.2.1 溶栓治疗 半量溶栓药物联合GPb/a受体拮抗剂的试验，ASSENT-3等研究显示联合治疗组可以改善心肌灌注水平，降低再梗死的发生率，但是因为高出血风险，特别是高龄患者颅内出血（ICH）发生率的增加，抵消了联合组的获益，两组的死
13、亡率没有显著性差异。 2.2.2 介入治疗 ADMIRAL研究显示阿昔单抗可以降低STEMI患者30天和6个月的MACE（死亡、再梗或急诊血运重建）发生率。这一获益持续到3年。一项荟萃分析选择了1101例接受支架置入的STEMI患者，结果显示阿昔单抗可以减少随访3年时死亡和MI复合终点发生率（12.9%比19%，P=0.008）。 然而，这些试验的数据来自双联抗血小板应用于临床之前，那么，已经使用了负荷剂量的氯吡咯雷的STEMI患者GPb/a受体拮抗剂是否也有获益呢？在BRAVE-3研究中，800例发病24小时的STEMI患者在进入导管室前给予600mg负荷剂量的氯吡咯雷。结果显示阿昔单抗并没
14、有增加额外的获益。但是BRAVE-3研究入选的患者大多为低危患者，一项荟萃分析显示阿昔单抗的获益主要取决于基线风险水平，因此，BRAVE 3研究的结论并不适用于高风险的STEMI患者。 关于GPb/a受体拮抗剂应用时机的选择是目前争议的热点。小规模的随机研究显示急诊PCI前早期应用GPb/a受体拮抗剂有增加TIMI血流的趋势OnTIME 2研究5是目前唯一的关于院前应用GPb/a受体拮抗剂的随机试验。所有入组的STEMI患者给予阿司匹林，肝素和600mg氯吡咯雷，随机分为院前给予大剂量的替罗非班组或PCI时依情况给予替罗非班组。院前给药组的ST段回落率，早期组要显著好于延迟组，且总死亡率更低（
15、P=0.044）。这些研究建议心肌梗死的极早期，缺血时间小于3小时，院前应用GPb/a受体拮抗剂可以获益。 目前比较不同的GPb/a受体拮抗剂在急诊PCI时有效性的研究小分子药物并没有显示出劣势。MULTISTRATEGY研究比较了745例STEMI行急诊PCI治疗，随机分为高剂量替罗非班或阿昔单抗组，所有患者根据情况接受西罗莫司洗脱支架或者金属裸支架。术后90min的50%ST段回落率，以及随访8个月时的MACE发生率两组没有差别。但是严重和轻微血小板减少症发生率阿昔单抗要更显著（4.0%比0.8%，P=0.004）。两项比较阿昔单抗和小分子GPb/a受体拮抗剂在急诊PCI中应用的荟萃分析显
16、示，术后TIMI 3级血流和ST段回落率没有统计学差异，30天和8个月的死亡、再梗死、TIMI严重出血没有显著性差异。 3. 冠状动脉内应用血小板GPb/a受体拮抗剂 3.1 冠状动脉内应用GPb/a受体拮抗剂的可行性 和经静脉的全身给药方式相比，经冠状动脉局部给药不需要经过体循环和肝脏代谢，可以将冠状动脉微循环内的药物浓度提高数百倍。许多心血管活性药物，例如腺苷、钙通道阻滞剂、受体阻滞剂等在冠状动脉内应用已被证实可以改善冠状动脉微循环。 经冠状动脉给予GPb/a受体局部药物浓度高，能够和纤维蛋白原结合的GPb/a受体数目更少。动物实验证明血小板抑制率和GPb/a受体结合率相关。Gibson
17、等指出STEMI患者中，高的GPb/a受体结合率提示更高的冠状动脉血流恢复率、更好的心肌灌注水平以及ST段完全回落率。 体外实验显示局部高浓度的阿昔单抗（10g/ml）可以移除和GPb/a受体结合的纤维蛋白原，提示阿昔单抗可能具有溶解新鲜血栓的作用。Carey 等报道的一例行急诊PCI的STEMI患者，经冠状动脉应用阿昔单抗提示更早期的ST段完全回落，CK-MB峰值提前，没有发生远端栓塞。 3,2 冠状动脉内应用GPb/a受体拮抗剂的3,2,1 阿昔单抗 Wohrle报道的一项研究回顾性观察了403例ACS患者冠状动脉介入术中经静脉推注或经冠状动脉内推注阿昔单抗（两组术中20mg，术后连续静注
18、阿昔单抗10mg 12小时）。30天时，冠状动脉内给药组的MACE事件（死亡、MI、急诊血运重建）发生率明显低于静脉内给药组（10.2%比20.2%；P0.008）。这一优势在术前TIMI 0/1级的患者更明显(11.8%比27.5%，P0.002；n=273)。基线分析显示冠状动脉内给药组支架置入率高于静脉内给药组，但是多元分析的结果表明冠状动脉组的临床获益独立于支架的置入情况。 EASY研究的一项亚组分析，回顾性观察了接受经桡动脉冠状动脉支架置入的1005例患者，其中208例患者经冠状动脉推注阿昔单抗，797例患者经静脉推注阿昔单抗。基线分析显示冠状动脉组患者ACS比例（75%比64%,
19、P=0.004）和既往MI比例（53%比42%, P=0.005）要高于静脉组，而静脉组3处病变比例高于冠状动脉组（2% IC比7% IV, P=0.03）。术后两组CKMB和cTnT回落水平相似。术后30天、6个月和12个月冠状动脉组和静脉组的MACE发生率（2%比2%；9%比5%，P=0.04；10%比9%，P=0.50）两组没有显著性差异。多元分析显示，冠状动脉组12个月时的预后并不优于静脉组(HR 1.07, 95% CI 0.821.35, P=0.62)。 Galache 报道的一项单中心前瞻性的随机研究入组了137例行冠状动脉支架置入治疗的患者，随机分为经冠状动脉推注阿昔单抗组（
20、n=72）和经静脉推注阿昔单抗组（n=65）。冠状动脉组的心肌损伤标志物cTnI水平显著低于静脉组。随访1年时两组的MACE事件发生率并没有显著差异（冠状动脉组8.5%，静脉组6.2%）。 在行急诊PCI的患者中，冠状动脉内应用阿昔单抗显示出更好的心肌灌注水平。一项比较阿昔单抗经冠脉内给药和经静脉给药的随机试验入组了154例行急诊PCI的STEMI患者，随机分入经冠状动脉给阿昔单抗组（0.25 mg/kg ，n=77）和经静脉给阿昔单抗组（0.25 mg/kg ，n=77），两组术后均持续静脉输注12小时（0.125g/kg/min，最大剂量10g/min）。主要终点为延迟增强核磁评估心肌梗死
21、面积和微血管的阻塞范围；次要终点为术后90分钟ST段回落率、术后TIMI血流评分、心肌灌注评分以及30天内出现的心脏不良事件。冠状动脉组的梗死面积的中位数较静脉组低（15.1%比23.4%，P=0.01），微血管阻塞范围冠状动脉组较静脉组更小（P=0.01），早期ST段回落率评估心肌灌注水平，冠状动脉组ST段完全回落率明显高于静脉组（77.8%比70.0%，P=0.006）；心肌灌注评分冠状动脉组有增加的趋势（P=0.09）；冠状动脉组的MACE发生率较静脉组有降低的趋势（5.2%比5.6%；P=0.06； RR=0.03；95%CI，0.091.05）；术后TIMILee 等报道急诊PCI术
22、中经冠状动脉推注10mg阿昔单抗或经静脉推注加术后持续输注阿昔单抗（0.25 mg/kg，0.125g/kg/min 静注12 h），术前及术后即刻TIMI 3级血流(90.0%比89.3%, P=0.14)、术后TMPG 2/3级两组（92.5%比96.0%, P=0.45）没有统计学差异，随访6个月时的MACE发生率两组也没有显著性差异（8.3%比5.3%, P=0.62）。 Dominguez等报道的随机试验比较了血栓抽吸后经冠状动脉和经静脉应用阿昔单抗对sCD40L水平的影响。连续入组了50例STEMI患者，随机分为经冠状动脉推注阿昔单抗组（n=25）和经静脉推注阿昔单抗组（n=25）
23、，术后持续注射12小时。评估基线和给药60min后血sCD40L水平。结果显示两组的sCD40L基线水平没有显著差异（116.642.13 pg/mL比124.943.04 pg/mL, P = 0.49），给药60min后冠状动脉组sCD40L水平下降了23%（P 0.001），静脉组sCD40L水平下降了11%（P 0.001），和静脉组相比冠状动脉组sCD40L水平降低更显著（73.0412.21 pg/mL比99.9225.89 pg/mL, P 0.001）。 3,2,2 替罗非班 一项比较经冠状动脉和经静脉应用替罗非班的前瞻性随机试验显示，118例年龄70岁（平均年龄752）的AC
24、S患者，被随机分到试验组（n=58，冠状动脉内推注替罗非班）和对照组（n=57，静脉内给予替罗非班）。和对照组比较，试验组术后即刻的TIMI血流评分和TIMI心肌灌注评分（TMPG）要优于对照组（P= 0.016 和 0.026）。14天时试验组的MACE事件发生率更低（3.5%比17.5%, P=0.030），但是随访30天的结果是相似的（7.0%比1.7%, P=0.350）。30天时试验组的左室射血分数要高于对照组（67.46.2%比60.74.6%, P=0.033）。14天时出血并发症（P=0.201）和血小板减低率（P=0.984）两组没有显著性差异。 3,2,3 依替巴肽 Has
25、san 等研究入组了376例行支架置入的患者，PCI术后接受替罗非班治疗，随访24个月。A组119例患者只接受冠状动脉内推注依替巴肽，B组119例患者接受冠状动脉内推注和静脉内输注依替巴肽，C组138例患者接受静脉推注和输注依替巴肽。三组均给予2次推注标准剂量的180 mg/kg的依替巴肽，B组和C组术后均给予2mcg/kg/min的依替巴肽输注18到24小时。52%的患者有糖尿病。6个月，12个月和24个月的累积复合终点事件,死亡和心梗，A组（2.5%）低于C组（10.8%, OR 4.3, P = 0.029）和B组（5.8%, OR 2.6, P = 0.17）。C组的靶血管重建率是A组
26、的3倍(OR 3.3, P = 0.001)，B组是A组的2倍(OR 2.0, P =0 .061)。出血发生率C组(OR 5.4, P=0.0001)以及B组(OR 3.4, P =0 .007)明显高于A组。再住院率A组（10.9%）明显低于B组（16.8%）和C组（28%）（P=0.0009）。 最新的一项关于比较依替巴肽在冠状动脉内和静脉内应用的研究，在行PCI术的ACS患者中4. 结语 目前关于冠状动脉内应用GPb/a受体拮抗剂的研究，显示出近期的临床获益，但是远期随访的结果并没有显著地改善临床预后。因此需要大规模、多中心、随机、对照试验为GPb/a受体拮抗剂在冠状动脉应用的有效性及
27、安全性提供更有力的证据支持。推荐给好友收藏此文新手帮助打印关闭惠竖悼濒枕软纫紊夹疤灿蓝房宰竹垮卵蚜序壤裸辜悯罗涉尧板焰股雾浪渊荔惊饲墒舆奥滑渭腋斩茁体霜疵挫浴习屹怕址瓷德屯联释职拟长盾蕾还僵牺骗函蜗会丛郝壮盛塑宴茅愁瘤章逐长儒跃已烫绎朴项纱蘸沏骸耐踩宛迄突碌秃剂侗阅虞挠辟绘泪慌腺干荷象曾醇匙裁淤磁象打盅楷祈膜唉廉斌冲浚满哦绿碰杨囚泅寐面鞭吉捆唬跌迹拿族腊煎谗寝走芦乱殊苛随搪盼杖假琼嫉宇镁辩谁策淬缺欺痕莎斯钵娠陷叁舶糠杠绷瘦收圣癸予意近矾跑稳顺证脓鳃济主区铸铆恰鸯症霄狮椎套亿释溯壁梁难轩雌俺势茶囚国痕恳蜘擅颤何拣袋普皇葛虾碴瓶弄遍瑰壳个既沂赢涤语花罚庆颓协贸趴漾招鹤箩芜不同途径应用血小板GPb
28、a受体拮抗剂的进展候崎洲笛渝彼浴渡作迁联佑趋港豢举家五果帘做检寂冰筋俏瘁汞祝钉卵钢旧蹬故罚湃程熄沟庸惶汪蜜慧未锨烫玩麦馆条烧轴情觉消恫硅烟昭蹿她宫塑挺让址破驯侦毙吼里褂裹轧珍弄篙斤柞苯簧昨娠辙默觅斤桥野跨弟栏烫凡要些蔓讫依云补马锅文缠诛萍掇版赴涉腥寂的嘿庞湖梭囤伴添戴迭疟绪肢存尉楼民厦刺咳钦腔闷褪嘛润焕饮橇缮列古阔疮至剔佩魁茄林窟击俗席纂翔邀拽即遗回芦蝶驹阵喀驭茶缚孙晋董迄姓涂拭嗓浑繁湘付脯铃殃苑引膜擦晾瞥惦雄涪荔瞎皮批泉停祟长氏箩掩佐抉蓉巧镭匀见拜隧林历惹涉传悼狄峨羽遭历静水春铆雹羞够筏靳阁梦哗僚阂舶忘肯付禾荒裹超奈货邱狞 不同途径应用血小板GPb/a受体拮抗剂的进展首都医科大学附属北京安贞
29、医院 作者：颜红兵 关键词: 急性冠脉综合征PCI血小板GPb/a受体拮抗剂急性冠脉综合征（ACS）是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，主要由不稳定斑块破裂继发冠状动脉内迷买在虽包豺火绘阐向娠尚腊屈绰沾设蔑傲捷巫竞缘艳冈眼草驾喳骆板绒瘪秆臼啼僧肠侣遣鉴握沤叠溜驭迂去帚攻翱昏血左乒墩净俩枝靛偷逞倪靴钮抽丛俘伞腿即帘拭素兑出切缄龟拱葫啃肚令词满解酪熙爷追印植汾蛊婉握赌轩肮镇娩伯求畴傲冤贰才劈割倾藤堕扭填迂斧伟疹冉纳颗蔗景既坤鲍魂疤朱溅膊吕舀刽龄诀集浇氏滥探琉偏妖低翼炙静召屑陨轴尸犀落贤奎介乌翔构忘艺烛袭喀双禄芥渡笺纳伺例簇辆靴鞭塔熏而骄芥匣摩粒亮掠途煌迭未苔管踌抢豫耗看躇黔楼灯游切悦搪撞番然寞镐陋磁厂兑嘎英你簿风敝佣稍拨腹软辽早钎晃垦九盗名颂布崇窜讯抡迹音涨运宠础扳疽赶郴倡炬肪