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1、复发性流产的诊治规范,闫 素 文,定义：,女性与同一伴侣发生3次或3次以上在妊娠28周之前的胎儿丢失。 2009年辅助生殖技术国际监测委员会及WTO定义为： 连续2次及2次以上的临床妊娠的丢失。 3次 2次 3次,RSA发病率1-5%自然流产发生率为10-15%,1次自然流产复发率20-25% 2次自然流产复发率25-30% 3次自然流产复发率40% RSA发生的危险随妊娠缺失次数增加而增加 随年龄增长而生长,妊娠缺失诊断标准（美国超声师协会）,1、头臀长度7mm无心跳 2、孕囊平均直径25mm且无胚胎 3、B超发现无卵黄囊的孕囊，2周后仍不见心跳 4、有卵黄囊，11天后仍无心跳,八种情况可疑
2、但不能确诊妊娠缺失,1、头臀长度小于7mm且无心跳 2、孕囊平均直径为16-24mm且无胚胎 3、无卵黄囊的孕囊，7-13天不见心跳 4、有卵黄囊的孕囊7-10天仍不见心跳 5、Lmp6周后,未见胚胎 6、空羊膜（可见到羊膜与卵黄囊毗邻但无胚胎） 7、卵黄囊直径7mm 8、孕囊较胚胎小，即囊平均直径和头臀长度差距20mm，而囊内仍未见到胚芽则提示空孕囊可能,如何进行病因学诊断：要求进行一下7方面系统全面筛查,1、遗传因素 3-8% 2、解剖因素 1.8-37.6% 3、内分泌因素 12-15% 4、感染因素 5、血栓前状态 6、免疫因素 50% 7、环境因素 宫颈机能不全，孕前宫颈扩张试验无阻
3、力，通过8号宫颈扩张器，孕期B超孕12周时宫颈长32mm，内径5mm。三个径线有一个异常即提示宫颈机能不全。,血栓前状态定义：由于抗凝蛋白、纤溶蛋白等遗传性缺陷或因存在获得性血栓形成而产生血栓栓塞的一类疾病。,血栓前状态（PTS）,1、遗传性易栓性： 由于凝血因子V基因突变，凝血酶原基因突变，亚甲基四氢叶酸还原酶突变，导致血浆高半胱胺酸的浓度增加，抗凝血酶缺陷。蛋白C缺陷症，蛋白缺陷病等引起。 2.获得性易栓性： 1、各种导致血液高凝状态的疾病。如抗磷脂综合征 APS 2、获得性高半胱氨酸血症引起。,遗传性易栓性,获得性易栓性,血栓前状态的筛查指标包括,围产期高凝状态 纤维蛋白原4/L D20
4、.5g/L 简单、明了 PC3001012/L Hb130g/L,1、常规凝血功能测定PT、APTT、FIB 2、血流变测定 ：RBC压积、血沉、血粘稠度、RBC电泳时间、RBC变形指数 3、PC激活的分子标志物，a-血小板球蛋白 血小板小颗粒膜蛋白 4、BV内皮细胞损伤的BV标志物 血栓性假血友病因子 内皮素-1 凝血酶调节蛋白等 5、纤溶系统 D-二聚体 纤维蛋白降解物,APS抗磷脂综合征 （抗心磷脂抗体、狼疮抗凝因子、Beta -2 Gp-1) 影响受精卵的发育、着床、生长 抗核抗体1:40 可增高RSA发病 抗甲状腺抗体 Th1/Th2水平增高 系统性红斑狼疮 干燥综合征 未分化结蹄组
5、织病,APS国际研讨会诊断标准,1.临床指标： 血栓栓塞：任何器官和组织发生一次or以上的A、V小BV血栓（证实、影像学证实） 病理妊娠 a、发生一次及以上妊娠10周以上不明原因的死胎 b、妊娠34周之前因子痫或胎盘功能不全导致一次及以上新生儿早产 c、妊娠10W以前发生3次及以上不明原因的自然流产,实验室指标：,至少2次（间隔12周以上）检出抗体一项阳性 狼疮抗凝物质 抗心磷脂抗体 acl-IgG acl-IgM 抗2糖蛋白1抗体,诊断APS必须,有一项临床标准和一项实验室标准 胎盘功能不良也是一项临床指标 a、NST异常 b、彩超脐动脉舒张末期血流缺失状态 c、羊水过少 d、FGR,APS
6、（抗磷脂抗体综合征）,APS诊断中需注意问题 不追求标准诊断 抗原成功率不一定与抗体滴度有关 RSA找不出其他原因,单纯IgA抗体阳性也可作为抗原治疗指征 抗体的反复多次检测 抗体阴性的血栓前状态 原发性APS与继发性APS,自身免疫型RSA,一线治疗 免疫抑制剂 强的松 5ml/d 孕前一个月开始 抗凝治疗 持续整个孕周 阿司匹林 12.5-75mg/d 低分子肝素 5000u 皮下 2/日 二线治疗 IVIG,低分子肝素抗凝治疗,AT-依赖性凝血酶抑制剂 对血小板影响 极少引起出血倾向 未见有导致胎儿畸形报道 不能通过胎盘，不会导致胎儿出血事件发生，乳汁中无分泌 5000-10000u/d
7、 (1-3支/d),低分子肝素治疗抗APS的机制尚未完全明确,抗原 粗纤溶 保护磷脂 免疫调节 对滋养Leu的作用,循证医学显示：低分子肝素治疗RSA可以改善遗传性易栓性RSA、子痫、FGR、突发胎儿宫内死亡的母胎妊娠结局,抗APS导致的RSA采用低分子肝素治疗效果最佳。 不明原因对了RSA采用低分子肝素同样获得理想的效果,国外资料报道：,肝素+阿司匹林比单用阿司匹林治疗APS相关的RSA效果要好 特别针对早期自然流产 推荐从孕前开始使用阿司匹林 80mg/d+肝素5000-10000u/12小时 使用至分娩前,不明原因的RSA和反复种植缺失在病因上大部分重叠，低分子肝素不仅通过抗原治疗发挥治疗效果，还通过一些非抗原机制发挥保胎作用,如免疫调节 NK Leu抑制 补体活抑制 Th1 Th2偏移 对滋养Leu直接正面影响 可以影响滋养细胞分泌hcG水平,