左西孟旦研究进展.ppt

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1、高昱,左西孟旦研究进展,目录,一、左西孟旦概述 二、左西孟旦作用机制 三、左西孟旦对比 四、左西孟旦研究应用 五、国内研究,警示！,心衰是我国重大的卫生问题,充血性心力衰竭的发生率逐年升高，已成为本世纪最严重的医学难题之一 我国现有心力衰竭患者1100万 总体心力衰竭患病率为0.9%，其中男性为0.7%，女性为1.0%,59%,适用症： 适用于传统治疗（利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和洋地黄类）疗效不佳，并且需要增加心肌收缩力的急性失代偿心力衰竭（ADHF）的短期治疗。,一、左西孟旦概述,左西孟旦是唯一的与 肌钙蛋白 C 具有较高亲和力的 强 心 药， 是新一代强心药 钙 增 敏 剂 类 中第

2、一 个上市品种。,一、左西孟旦概述,开发公司：芬兰欧里昂 (Orion Pharma) 2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：中国上市,Levosimendan,目前，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用,药动学,左西孟旦迅速由肠道被吸收， 并且具有很高的生物利用度。 左西孟旦持续作用时间长，原药约为1小时，活性代谢物长达75-80小时,药物 效应可持续一周。,一、左西孟旦概述,不良反应: 不良反应较少，偶见头痛、眩晕、心悸等。,钙离子敏感作用,二、左西孟旦作用机制,作用机制,磷酸二酯酶抑制作用,血管扩张作用,抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡,左西孟旦机制-Ca2+增敏作用,

3、二、左西孟旦作用机制,左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。,左西孟旦治疗机制,Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩,激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,ACEP2007与ESC2008指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标。,三、左西孟旦对比 急性心衰治疗的首要目标,注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会,2010年中国急性心衰诊疗南 血管活性药物的选择,传统正性肌力药物存在的问题,洋地黄类,多巴胺、 多巴

4、酚丁胺,磷酸二酯酶抑制剂,安全范围小 不能提高远期生存率 不能改善心室舒张功能,急性心衰使用，极易耐受 不能长期用药,易诱发恶性心律失常， 长期应用死亡率增加,抑制Na+-k+-ATP酶,激活腺苷环化酶,抑制磷酸二酯酶,左西孟旦对比传统正性肌力药物1,不增加细胞内钙离子浓度,不易导致恶性心律失常,不引起心肌钙超载和耗氧量增加,不影响心室舒张功能,不增加患者远期死亡率,可与硝酸酯类等其他抗心力衰竭药物联用,2008年ESC急性心衰指南建议: 左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢

5、性失代偿性心力衰竭(a类建议，B级证据) 2010年中国急性心衰诊疗指南： 左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a类建议，B级证据),指南推荐等级最高正性肌力药物,1、用 于 心 力 衰 竭 Silva-Cardoso等评价了左西孟旦静脉给药对急性心力衰竭患者的 有效性及安全性2。选择129例患者，静脉注射左西孟旦l0g/kg*min，10min给完，其后以0.050.2g/kg*min静脉滴注维 持24h. 结果显示，给左西孟旦后1d和5d有效率分别 为80.6和79.7，用药后6个月内因心力衰竭住院天数较用药前显著下降（

6、P0.01）。,四、左西孟旦研究应用,2、用于冠状动脉疾病在一个双盲对照研究中3， 入选了24例急性冠状动脉综合征并行 急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者，PCI术后10min，随机分为左西孟旦组或安慰剂组，并分别测定用药前和用药后20min血流动力学变化。 结果表明左西孟旦与心肌运动功能减退的总数段显著减少相关。,四、左西孟旦研究应用,3、用于右心衰竭及肺动脉高压在动物和人类研究中左西孟旦已经被证实能改善右心室收缩及舒张功能，并能降低收缩期肺动脉压力4。 4、用于心原性及感染性休克5 5、用于儿科 Turanlahti等6评估了在13例患有先天性心脏病、需进行外科手术 的患儿应用左西孟旦

7、的药动学曲线特征和安全性。 结果表明 儿童静脉滴注12g/kg的左西孟旦后其药动学曲线特征与成人静脉滴注6g/kg的左西孟旦后的药动学曲线特征相似，并且所有患儿均未发生严重或预期之外的不良反应。,四、左西孟旦研究应用,6、用于心脏手术 一项随机、双盲、安慰剂对照试验7， 共观察了106例择期冠状动脉搭桥病例，预防性静脉注射左西孟旦24g/kg，10min内给完。 结果显示可显著缩短气管插管及患者的重症监护时间（P0.01），并可减少术后正性肌力药用量（P0.05）。 7、用于心肌保护 8、或可用于治疗呼吸衰竭,四、左西孟旦研究应用,左西孟旦与其他药物联用,联用多巴酚丁胺,联用阻滞剂,联合用药,

8、其它药物,左西孟旦与其他药物联用,* P0.05 #CPB术：心肺旁路手术,联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农,左西孟旦组,米力农组,实验（一）8： 1、试验组患者常规药物治疗加用国产左西孟旦，先给予负荷量12gkg，用法为静脉注射，时间为10min，之后以 0.1g/kgmin静脉滴注，1h增加到g/kgmin并持续23h。对照组患者常规药物疗； 2、比较试验前及试验 2 周 后临床有效率、死亡率及心衰恶化率 、左室射血分数LVEF及氨基末端脑钠肽前体NTProBNP、高敏 C一反应蛋白hsCRP的变化； 3、 监测生命体征，实验室检查、心电图检查(ECG) 及药物不良反应。

9、,五、国内研究,结论 1) 国产左西孟旦治疗急性心肌梗死合并严重泵衰竭的患者疗效确切、安全性好2 ) 对不同类型的急性心肌梗死合并泵衰竭的类型，是否采用PCI 或 IABP治疗，静脉注射左西孟旦治疗均有良好的临床疗效3 ) 静脉注射国产左西孟旦治疗，使用同一标准剂量，患者耐受性 良好，不良反应少,五、国内研究,左西孟且治疗组优于对照组，两组比较差 异有统计学意 义( P 0 .O1 ),实验（二）9： 失代偿性心力衰竭患者72例，将其随机分为试验组38例和对照组 34例，对照组在常规治疗的基础上予以多巴酚丁胺治疗，试验组在常规治疗的基础上予以左西孟旦注射液治疗，比较两组的临床 疗效， 并观察两

10、纽不良反应发生率和 治疗前后 心 功 能指 标 改善情况，包括B型脑利钠肽(BNP) 、每搏输出量 (SV) 和左室射血分 数(LVEF ) 。 对照组总有效 率为73.5(2534)，低于试验组的97.4(3738) (P0.05 )；治疗后试验组BNP低于对照组，SV和LVEF高于对照组(PO.05 ) 对照组不良反应发生率为44.1(1534),高于试验组的 10.5 (438) (P0.05 ).,五、国内研究,结论:左西孟旦治疗失代偿性心力衰竭能明显改善患者BNP 、SV和LVEF，疗效显著，且不良反应少,实验（三）10： 方法：入选HFnEF患者80例，随机分为常规治疗组(血管紧张

11、素转换酶抑制剂血管紧张素受体阻断剂+利尿剂+硝酸酯类扩血管药) 和左西孟旦组 ( 常规治疗的基础上加用左西孟旦)，每组各40例。 所有患者于入院时和用药7d后测定N末端B型利钠肽原(NTproBNP)血浆水平、心功能分级、静息及分级小剂量多巴酚丁胺负荷后左室收缩功能指标：左室射血分数(LVEF) 、高峰射血率(PER) 、高峰射血时间(TPER)，并计算其最大变化率。 治疗后两组NT-proBNP血浆水平均较治疗前明显下降，左西孟旦组显效率和总有效率高于常规治疗组，无效率低于常规治疗组(P0.05),左西孟旦组治疗后LVEF、PER及TPER的最大变化率均较治疗前明显 增加，且左西孟旦组治疗后

12、IVEF的最大变化率明显高于常规治疗组 (P0.05) 。,五、国内研究,左西孟旦对HFnEF患者短期疗效良好，能降低患者血浆NTproBNP水平，改善左心室收缩功能 。,# HFnEF ：正常充血性心力衰竭,小结,现有最佳证据（证据分类A/1b级）表明，左西孟旦可增强术前左室功能正常患者的CPB后心脏作功能力、降低左室后负荷。 可作为CPB难以撤机患者的有效术后补救性疗法外，对于围手术期危险高或左室功能不全患者于择期手术前开始应用左西孟旦似乎能够减少儿茶酚胺类药物使用量、机械性循环支持需要、以及病危护理时间。 该药在心脏手术术后患者中的药代动力学分布良好，耐受性佳,#CPB：心肺旁路手术,主

13、要禁忌： 严重机械性阻塞性心脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者,禁忌症,应用举例,以70kg体重为例： 负荷剂量：10g/kg （10min） 维持剂量：0.1g/kg/min （24h） 24h用量：7010+0.1706024=10780g（10.78mg） 规格：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右,1杜贺,史承勇,陈少萍.左西孟旦的研究新进展J.中国循环杂志, 2014,7(29):555-557. 2 Duygu H, Ozerkan F, Zoghi M, et al. Effect of levosimendan

14、on right ventricular systolic and diastolic functions in patients with ischaemic heart failure. Int J Clin Practi,2008,62:228-233. 3 Rognoni A, Lupi A, Lazzero M, et al. Levosimendan: from basic science to clinical trials. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov,2011,6:9-15. 4 Kasikcioglu HA, Uyarel H, Ta

15、rtan Z, et al. Do calcium sensitizers affect right ventricular functions in patients with chronic heart failure? Int J Cardiol,2007,118:246-248. 5 Samimi-Fard S, Garc a-Gonz lez MJ, Dom nguez-Rodr guez A, et al. Effects of levosimendan versus dobutamine on long-term survival of patients with cardiog

16、enic shock after primary coronary angioplasty.Int J Cardiol,2008,127:284-287. 6 Turanlahti M, Boldt T, Palkama T, et al. Pharmacokinetics of levosimendan in pediatric patients evaluated for cardiac surgery. Pediatric Critical Care Medicine,2004,5:457-461. 7 McLean A, Huang S, Stewart D, et al. Efficacy of levosimendan in shock. Critical Care,2004,8(Suppl 1):83. 8张云梅,张宏,丁筱雪,等.国产左西孟旦治疗急性心肌梗死合并泵衰竭的疗效观察J.昆明理工大学学报(自然科学版),2014,2(39):74-78. 9宋凤亮.左西孟旦治疗失代偿性心力衰竭的临床效果及不良反应研究J.实用心脑肺血管病杂志,2014,6(22):12-13. 10边长勇,尹宗宪,李涛,等.左西孟旦治疗射血分数正常充血性心力衰竭患者的短期疗效J.国际心血管病杂志,2014,3(41):192-194.,参考文献：,谢谢观赏,Thanks,End,