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1、神经母细胞瘤的靶向治疗?252中国小儿血液与肿瘤杂志2010年12月第15卷第6期JChinaPediatrB10odCancer,December2010,V0115,No.6?专题论坛?神经母细胞瘤的靶向治疗唐锁勤神经母细胞瘤临床上并不少见,诊断时半数以上患儿已经发生远处转移.与白血病相比,神经母细胞瘤的治疗比较困难,除早期可以完全切除的以外,其余病例即使经过大剂量化疗,手术切除,局部放射治疗,造血干细胞移植及生物治疗,其长期生存率仍然小于40%.约15%的患儿天然耐药,对诱导治疗无反应;获得完全缓解后50%以上的患儿最终复发,因此本病的治疗任重而道远.现就近年来兴起的靶向治疗在神经母细胞
2、瘤的应用简单介绍如下.肿瘤靶向治疗是指治疗手段靶向性地与肿瘤的不同特异性位点(靶标)发生作用,从而杀死肿瘤细胞,而较少影响正常组织的治疗方法.分器官靶向治疗及分子靶向治疗.前者是针对患病器官进行的治疗,如定点聚集放疗;分子靶向治疗是指在细胞分子水平上,针对已经明确的致癌位点(瘤细胞内部的蛋白分子或基因片段)设计相应的治疗药物,药物进入体内后特异性结合致癌位点,使肿瘤细胞死亡,而肿瘤周围的正常组织细胞不受影响.载体是实现靶向治疗的工具,它可以改善药物在体内的代谢动力学特性,增加药物在肿瘤细胞及组织中的富集,提高疗效,降低毒副作用.常用的载体系统包括大分子载体系统,微粒载体系统,磁性药物系统以及多
3、重靶向载体.大分子载体系统包括生物大分子,合成大分子载体以及抗体.微粒载体系统是利用脂质体,纳米微粒,乳剂(如聚乙二醇,多糖等)修饰的高分子纳米微粒剂,微泡,微球等作为载体,将药物或分子包封或嵌入各种类型的胶体系统,注射后能选择性地浓集于肿瘤细胞及肿瘤组织,并释放药物或分子.1IMIBG(metaiodobenzylguanidine,问位腆代苄胍)MIBG与去甲肾上腺素有相似的吸收和贮存机制,神经母细胞瘤细胞具有高度选择性摄取作者单位:100853北京,解放军总医院儿科IMIBG,剐I释放B射线,对其产生低剂量率,持续的内辐射作用,使肿瘤细胞和组织遭受破坏,达到治疗目的,而对全身和其他重要脏
4、器的辐射剂量是可以接受的,是一种器官靶向治疗.最近Matthay等报告,20例晚期神经母细胞瘤患者应用I-MIBG治疗后,l3例同位素扫描检查可见病变减少,其中2例获得CR,5例获得PR.大宗病例研究结果显示,在难治性病例中有效率为20%37%,毒副作用主要为骨髓抑制,特别是血小板减少,此外尚有肝肾功能损害等.常用剂量为318mCi/kg,适应征为广泛转移,对化疗耐药的神经母细胞瘤病例.有报告用BI-MIBG>12mCi/kg后需要自体造血干细胞输注,以渡过骨髓抑制期.治疗后休息24个月,待造血功能恢复后可以重复治疗.2.抗癌药物靶向治疗抗癌药物的非特异性使其在作用于癌细胞的同时也损害了
5、正常细胞,用脂质体包裹化疗药物,即药物靶向治疗可以有效解决这一问题,它可以使治疗部位的药物浓度明显提高,减少药物对全身的毒副作用.其机制是由于肿瘤组织内新形成的血管结构存在缺陷,脂质体易于从此渗出集聚于肿瘤问质中,增强其抗肿瘤作用,同时减轻对正常组织的毒性.而且这种作用可以通过脂质体与一些配体的偶联,后者通过神经母细胞瘤细胞膜的受体增强其靶向作用,称为配体脂质体.临床试验已经证实脂质体包裹的阿霉素比常规使用的阿霉素效果好,并发现脂质体包裹的阿霉素延长了其在病灶的停留时问,血浆中的半衰期也延长.3血管内皮生长因子(VEGF)治疗体外研究显示VEGF具有良好的抗神经母细胞瘤活性.美国COG已完成了
6、VEGF在儿童实体瘤包括神经母细胞瘤的I期临床试验,结果显示在2ms/(kg?14d)时耐受性好,最大可耐受5mg/(kg?剂),静脉输注每14天1次,目前在进行期临床试验.4以MYCN基因为靶点的治疗选择影响神经母细胞瘤细胞增殖与分化的关键分子,通过基因或RNA干扰改变其代谢,最终达到治疗作用.由于中国小儿血液与肿瘤杂志2010年12月第15卷第6期JChinaPediatrBloedcancer,December2010,Vol15,Nn6253?MYCN基因在神经母细胞瘤发病中的重要作用,将其作为靶点进行靶向治疗已经成为研究的热点E4-5.研究者用长循环脂质体包裹MYCN基因小于扰RNA
7、,脂质体与叶酸连接,通过神经母细胞瘤细胞膜上的叶酸受体,转染MYCN基因小干扰RNA到神经母细胞瘤细胞内,特异性抑制MYCN基因表达,从而抑制瘤细胞的增殖,结果显示LAN一5细胞MYCN基因表达下降79.2%,细胞增殖抑制率达到66.2%.除叶酸受体通路外,转铁蛋白受体系统也可以用于神经母细胞瘤细胞基因转染的通道.5小分子间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂酪氨酸激酶受体存在于细胞膜,对细胞的正常增殖分化发挥重要作用,当其过度表达或活化时细胞增殖将不受正常调控.酪氨酸激酶介导的信号转导与肿瘤的发生发展密切相关,抑制该受体活性可以有效抑制肿瘤生长.ALK是酪氨酸激酶受体,有资料显示ALK突变在遗传性
8、神经母细胞瘤和一些高危神经母细胞瘤的发病中发挥重要作用.临床前研究证实了突变的ALK在神经母细胞瘤中的致瘤作用及ALKRNA抑制剂作为靶向治疗的可靠性.PF一02341066是一种小分子ALK抑制剂,临床前研究显示它可抑制多种瘤细胞增殖或浸润,导致细胞凋亡,抑制血管生成.受体酪氨酸激酶抑制剂作为靶向治疗在成人已广泛应用,如索拉非尼用于肾细胞癌,拉帕替尼用于晚期乳腺癌等.美国COG在2009年9月开始对难治性实体瘤进行I/期临床试验,其中包括难治性或复发的神经母细胞瘤,治疗方案为每日用药,连用28d,相信不久将会有结果发表.6GD2抗体治疗GD2(Disial0ganglioside)表达于一系
9、列肿瘤细胞,在儿童最常见的是神经母细胞,其次为原始神经外胚叶肿瘤,黑色素瘤,骨肉瘤和软组织肿瘤,正常组织细胞不表达此分子,利用此特点制作针对GD2的单克隆抗体可以达到治疗肿瘤的目的,总剂量为100400mm,分510d应用的鼠抗人GD2单克隆抗体,结果9例神经母细胞瘤患者中2例获CR.也有研究将GD2作为配体应用,以增强药物靶向脂质体的效率.7嵌合抗体Chl4.18由鼠IgG3b14.18可变区和人IgG1.k恒定区嵌合构建而成,I期临床试验结果显示,l0例神经母细胞瘤患儿共接受l9个疗程的Chl4.18治疗,剂量为10200mg/(m?疗程),9例可以评价的病例中1例获得部分缓解,4侧有不同
10、程度反应.另一组有关Chl4.18的研究中每疗程采用剂量为3050mg/(m?d)X5d,9例中2例获得CR,2例获得PR.体内输注Chl4.18的生物作用被证实可以介导补体依赖的细胞毒及ADCC作用.其不良反应为疼痛,心动过速,高血压或低血压,发热和荨麻疹,其不良反应与剂量相关.由于GMCSF可以增强Chl4.18的ADCC作用,因此GMCSF被用来增强Ch14.18的治疗作用,在17例难治性或复发神经母细胞瘤患儿应用61疗程的Chl4.18+GMCSF,结果5例获得CR,随访84113个月,4例仍存活.此外,IL-2也可增强Chl4.18的作用,也可以作为配体使用.8其他治疗(1)Fenr
11、etinide:是一种新的细胞毒性类维生素A制剂,是人工合成的全反式维甲酸衍生物,能引起神经母细胞瘤细胞凋亡和坏死,在体外对神经母细胞瘤有高度毒性,包括对维甲酸耐药的细胞系.(2)Safingol:为特异性蛋白激酶C抑制剂,体外实验表明,Safingol对神经母细胞瘤生长有一定抑制作用.(3)丁硫氨酸亚砜胺(BSO):可选择性抑制谷胱甘肽合成酶,降低瘤细胞内谷胱甘肽浓度,增强烷化剂对细胞的毒性.参考文献1.MatthayKK,QuachA,Hubert,/J,eta1.Odine一131一metaiodobenzylguanidinedoubleinfusionwithautologousst
12、emcellrescueforneuro-blastoma:anewapproachestoneumblastomatherapyphaseIstudy.JClinOncol,2009.27:10201025.2.DiPaoloD,LoiM,PastorinoF,eta1.Liposomemediatedtherapyofneuroblastoma.MethodsEnzymol,2009,465:225-249.3.RSsslerJ,TaylorM,GeoergerB,eta1.Angiogenesisasatargetinneumblastoma.EurJCancer,2008,44:164
13、51656.4.GustafsonWC,WeissWA.Mycproteinsitstherapeutictargets.One%,ene,2010,29:12491259.5.YuUY,ChaJE,JuSY,eta1.EffectoncellcycleprogressionbyNMycknockdowninSKNBE(2)neuroblastomacelllineandcytotoxicitywithSTI一571compound.CancerResTreat,2008,40:27_32.6.GeorgeRE,SandaT,HannaM,eta1.ActivatingmutationsinA
14、LKprovideatherapeutictargetinneuroblastoma.Nature,2008,455?883-884.7.NavidF,SantanaVM,BarfieldRC.AntiGD2antibodytherapyforGD2?expressingtumors.CurrCancerDrugTargets,2010,10:200-209.8.HandgretingerR,AndeonK,LangP,eta1.AphaseIstudyofhuman/mousechimericantigangliosideGD2antibodychl4.18inpatientswithneuroblastoma.EurJCancer,1995,31A:261-267.