维生素D与辅助生殖：系统评价及meta分析.doc

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1、 维生素D与辅助生殖：系统评价及meta分析 吕诗诗，徐勇*，王吉英 （四川省泸州医学院附属医院内分泌科） 作者简介：吕诗诗，女，（1988-），硕士研究生，邮箱：，电话：18244370035 *：通讯作者：徐勇，教授，邮箱：摘要：目的：明确不孕女性体内维生素D水平与辅助生殖结局的关系。方法：我们在Embase、Cochrane和Pubmed数据库中进行检索，所有数据库均检索至2014年10月6号。文献由两名研究员独立进行质量评价，对存在异议的研究由双方商议决定是否纳入。研究结果的数据采用Stata 12.0软件进行分析。结果：总共检索文献131篇，10篇符合我们的纳入标准，最终有5篇文献纳

2、入meta分析。人体内卵泡中维生素D与血清中维生素D水平存在正性线性关系。不孕女性体内维生素D20ng/ml时，可降低辅助生殖临床受孕率（RR=0.80，95%CI=0.67-0.96; P=0.32 ）及胎儿活产率( RR=0.76, 95%CI=0.61-0.93；P=0.54)。卵泡中的维生素D水平与血清中维生素D水平呈正性线性关系，合并r值(r=0.54；95%CI=0.45-0.63；P=0.432）。结论：女性体内卵泡中的维生素D水平可反映体内血清中维生素D的水平，不孕女性体内维生素D不足降低辅助生殖成功率。关键词 维生素D；不孕；辅助生殖; meta分析 Vitamin D an

3、d In Vitro Fertilization: a systematic review and meta-analysis Lv ShiShi a, Wang JiYing a, Xu Yong a* a Department of Endocrinology, Affiliated Hospital of Luzhou Medical College, Luzhou, Sichuan 646000,China * Corresponding author. Fax: +86 0830 3165362. E-mail: (Y. Xu).Abstractobjective: To asse

4、ss the relationship between vitamin D and in vitro fertilization (IVF) in infertile woman.Methods: We searched Embase, Pubmed, and the Cochrane Central Register for Controlled Trials database through October 6, 2014. All articles were reviewed by two independent researchers and, if a discrepancy was

5、 noted, we discussed. Results data were summarized by Stata 12.0 software.Results: Our search resulted in the retrieval and screening of 131 studies. Of those, 10 studies met the eligibility criteria and included 5 studies in our meta-analysis finally. A significant linear correlation was found betw

6、een the levels of 25OH-D in serum and follicular fluid. Vtamin D20ng/ml was associated with lower rates of clinic pregnancy（RR=0.80，95%CI=0.67-0.96; P=0.32 ）and live birth rate ( RR=0.76, 95%CI=0.61-0.93；P=0.54) than vitamin D20ng/ml in infertile woman with in vitro fertilization. Serum and follicul

7、ar fluid 25(OH)D have a positive linear association，(r=0.54；95%CI=0.45-0.63；P=0.432）.Conclusions: Follicular fluid vitamin D reliably reflects the serum levels in infertile woman. Lower vitamin D was related with lower success in infertile woman with in vitro fertilization.keyword vitamin D; inferti

8、le; In Vitro Fertilization; meta-analysis 我们熟知维生素D有维持体内钙磷代谢平衡以及促进骨骼矿化的功能1。也有更多的证据表明维生素D在人体健康中发挥重要作用，其不足可能会增加人体癌症2、免疫性疾病、糖尿病及心血管疾病的发生1,2,3。维生素D在体内主要通过肝脏中25-羟化酶（CYP27A1）及肾脏中1-羟化酶（CYP27B1）作用转变成具有强活性的维生素D（1，25(OH)2D3）与维生素D受体结合（VDR）在人体中发挥作用。已有研究证实人体生殖系统中有1-羟化酶及VDR的表达4,5,6。然而,近年的研究让我们更愿意将维生素D看做一种存在于血液循环中的

9、性类固醇激素，参与两性生殖系统功能的调节。不孕不育是一种与医学、社会心理学及经济学有关的病因复杂的疾病7，目前人类约有15%的夫妇受到这种疾病的困扰8。育龄期女性中有36%的女性体内存在维生素D不足9，而在不孕女性中也存在明显维生素D不足10,11。女性不孕中最主要的病因是生殖系统疾病，其中最重要的是多囊卵巢综合症（PCOS）。研究发现维生素D与PCOS患者的生育能力有关12。现在，辅助生殖已经成为治疗不孕不育的主要方法。人们为了明确体内维生素D水平是否与辅助生殖结局（临床受孕、胎儿活产率）有关进行了相关研究。但现有的研究中对这一问题的答案并不明确。因此，我们将检索研究维生素D与辅助生殖关系的

10、文献，并进行系统评价及meta分析，为这一问题提供循证医学证据，明确不孕女性进行辅助生殖时，维生素D在正常水平能否让辅助生殖有所获益。1 材料与方法1.1 文献检索及文献选择 我们使用主题词检索及关键词检索两种方法在Embase、Cochrane和Pubmed数据库进行检索,使用检索词包括(“Vitamin D”或“cholecalciferol”或“calcitriol”或“calciferol”或 “ergocalciferol”或“25 (OH) D”或“1,25 (OH)2 D3”) 和 (“In Vitro Fertilization”或“Assisted Reproduction

11、Technologies”)，所有数据库均检索至2014年10月6号。文献检索中不设定语言限制。纳入条件：1）研究对象均来至不孕且计划进行辅助生殖的女性；2）检测女性体内卵泡或血清中维生素D的水平；3）观察结局包括临床受孕率、胎儿活产率；临床受孕与非受孕组的女性体内维生素D水平的比较；血清及卵泡中维生素D的关系；4)研究类型：随机对照研究、病例对照研究、队列研究。排除条件：1）动物研究；2）综述；3）会议文献及摘要；4）信件交流；5）个案报道。1.2 文献质量评价及数据提取所有研究均由两名研究员（吕诗诗和王吉英）独立进行质量评价，存在异议的研究由双方商议决定是否纳入。我们采用cochrane协

12、作网推荐的NOS标准评价队列研究及病例对照研究，cochrane协作网推荐的偏移风险评价工具评价随机对照实验。我们提取数据主要包括：第一作者、发表时间、研究类型、测定维生素D的标本来源、维生素D分组标准、主要结果及主要结论。1.3 观察指标及数据分析主要观察指标：血清维生素D与临床受孕率和孕妇胎儿活产率的关系；次要指标：血清维生素D与卵泡中维生素D的关系，卵泡中维生素D与临床受孕的关系。我们分别采用加权均数差 (WMD) 及95%可信区间（95%CI）与相对危险度(RR) 及95%可信区间（ 95%CI）分析连续变量及分类变量。研究结果的数据采用Stata 12.0软件进行分析。异质性的检验使

13、用I2检验，出现异质性(P0.1或I250%)时，首先分析其临床异质性，若原因不清楚，使用随机效应模式分析；若I250%，使用固定效应模型进行分析。我们使用begg检验评价纳入文献是否存在选择偏移（P0.1不存在偏移）。2. 结果2.1 检索结果我们总共检索文献131篇，阅读题目及摘要后排除文献100篇，最终纳入该研究中的文献10篇，其中包括Potashnik等13研究辅助生殖卵巢刺激过程中维生素D在血清及卵泡中的水平，3项研究中探讨辅助生殖中临床受孕与非受孕组女性卵泡中维生素D的比较10,14,17，1篇文献研究卵泡中不同维生素D水平与辅助生殖临床受孕率的比较14，Garbedian等16探

14、讨了维生素D缺乏（75nmol/L）及足量（75nmol/L）两组中女性临床受孕率。最终我们的meta分析中纳入了5篇队列研究，研究中包括了三种维生素D的分组方法：缺乏（20ngl/ml）、减少（20-30ngl/ml）、足量（30ngl/ml）11,18,22，1篇分组标准为缺乏（20ngl/ml）、足量（20ngl/ml）20，Firouzabadi等研究中，维生素D分为缺乏（10ngl/ml）、减少（10-29ngl/ml）、足量（30-100ngl/ml）17。检索流程如图1所示，所有纳入研究的特点见表1。图1：文献检索流程图表1：纳入研究的基本信息、维生素D分组、主要结局指标及主要发

15、现作者及发表时间国家人种研究样本标本来源维生素D水平分组研究类型主要结局主要发现Potashnik,131992以色列，人种不详10血清卵泡无队列研究前瞻性雌二醇与体内维生素D关系雌二醇可以提高体内1,25(OH)2D的水平Ozkan,102010美国，白人，黑人及其他84卵泡临床妊娠与非妊娠组研究对象卵泡中维生素D水平比较队列研究前瞻性临床受孕卵泡中高维生素D水平有利于辅助生殖达到临床妊娠Anifandis,142010美国，白人，黑人及其他101卵泡维生素D分组20ng/ml,20.1-30ng/ml,30ng/m队列研究前瞻性临床受孕、卵泡中葡萄糖含量卵泡中高维生素D水平与卵泡中低葡萄糖

16、水平及低临床妊娠率有关Aleyasin,152011伊朗，人种不详82卵泡临床妊娠与非妊娠组研究对象卵泡中维生素D水平比较队列研究前瞻性临床受孕临床妊娠与未妊娠组卵泡中维生素D水平无明显差异Rudick,112012美国，非西班牙裔及西班牙裔白人，亚洲人188血清卵泡维生素D分组20ng/ml，20-30ng/ml，30ng/m队列研究前瞻性临床受孕及胎儿活产率维生素D水平在非西班牙白人及亚洲人中与临床妊娠率存在相反的关系Garbedian,162013美国，白人、黑人及其他173血清维生素D分组75nmol/L，75nmol/L队列研究前瞻性临床受孕高维生素D水平与高临床妊娠率有关Firou

17、zabadi,172014伊朗，人种不详221血清卵泡维生素D分组10ng/ml，10-29ng/ml，30-100ng/ml队列研究前瞻性临床受孕临床妊娠率与血清维生素D及卵泡维生素D无明显关系Rudick,182014美国，非西班牙裔及西班牙裔白人，亚洲人，非裔美国人99血清维生素D分组20ng/ml，20-30ng/ml，30ng/ml队列研究前瞻性临床受孕、胎儿活产率高维生素D水平与高临床妊娠率及胎儿出生率相关Polyzos,192014比利时，高加索人368血清维生素D分组20ng/ml，20ng/ml队列研究前瞻性临床受孕、胎儿活产率低维生素D水平与低临床妊娠率及低胎儿出生率有关F

18、ranasiak,202014美国，白种人、非裔美国人、亚洲人517血清维生素D分组20ng/ml，20-30ng/ml，30ng/ml队列研究前瞻性临床受孕维生素D与辅助生殖妊娠结局无明显关系2.2 血清维生素D与卵泡中维生素D的关系 我们的研究中，5篇文献提及卵泡中维生素D与血清中维生素D的关系。研究提示1,25-（OH）2D3在卵泡与血清中存在正性线性关系（r=0.787，P0.001），但体内的25-（OH）D3及24,25-（OH）2D3这种关系不明显13。其余研究结果提示卵泡与血清中维生素D也存在上述关系,结果分别为（r=0.77，P0.001）15、(r=0.94,P0.001)

19、10、(r=0.79，P0.001)14和(r=0.83，P=0.001）17。我们对4篇研究研究卵泡与血清中25（OH）关系的文献中的r进行了meta分析，结果显示合并的r值为(r=0.54;95%CI=0.45-0.63；P=0.432），卵泡中的维生素D水平可以反应体内血清中的维生素D水平。2.3 卵泡中维生素D与临床受孕我们的研究中三篇文献比较了辅助生殖中临床受孕及非受孕组的女性体内维生素D水平。临床受孕与非受孕组女性卵泡中维生素D水平无明显差别（ 9.19（5.25-19.51）ng/ml vs 10.34（5.89-29.69）ng/ml；P=0.433）15，Firouzabad

20、i等17的研究中存在相同的结果（22.1717.2ng/ml vs 26.1419.33ng/ml，P=0.17）。上述2项研究均认为不孕女性卵泡中维生素D水平与辅助生殖临床受孕无明显关系。但是，Anifandis 等14的研究中，卵泡中维生素D缺乏、减少、足量组中临床妊娠率分别为32.3%、32.7%、14.3%（P=0.047），结果提示维生素D足量组临床受孕率更低，且卵泡中维生素D水平与胚胎质量存在明显负相关（r=-0.27，P0.05）。然而，另一研究中却存在相反的研究结果，卵泡中高维生素D组（43.0110.65ng/ml）的临床受孕率是低维生素D（16.743.38ng/ml）的约

21、4倍（OR=3.83，P=0.024）10。两项研究中均发现卵泡中维生素 D水平是评价辅助生殖临床受孕成功的独立因素（OR=1.07,95%CI=1.01-1.13，P=0.013；OR=1.01,95%CI=1.00-1.03；P=0.046）10,16。上述研究中对卵泡中维生素D水平对辅助生殖结局中临床受孕结局的影响存在不同的研究结果，但提示卵泡中维生素D水平是评价辅助生殖结局的独立因素。2.4 辅助生殖结局与血清维生素D水平的meta分析2.4.1 血清维生素D与临床受孕我们纳入的文献中，1项研究显示维生素D75nmol/L及75nmol/L组中不孕女性的临床受孕率分别为34.9% 及5

22、2.5%且P0.001，提示维生素D足量组女性的临床受孕率明显高于不足组。我们的meta分析中纳入5项有关维生素D与辅助生殖临床受孕关系的研究10,11,17,19,20。最终我们根据内分泌学会临床实践指南的推荐在研究中将女性体内血清中维生素D分为不足（20ng/ml）及足量（20ng/ml）两组21，Firouzabadi等17的研究中，维生素D分为缺乏（10ng/ml）及足量（30-100ng/ml）分别纳入维生素D不足及足量组。总共纳入1338名研究对象，其中维生素D不足562人，足量765人。分析结果显示维生素D不足与足量组相比，不孕女性血清中低维生素D水平降低辅助生殖的临床受孕成功率

23、（ RR=0.80，95%CI=0.67-0.96; P=0.32；图2）。图2:维生素D不足与足量组临床受孕率比较2.4.2 维生素D与胎儿活产率 我们纳入的文献中有三篇观察了维生素D水平与胎儿活产率的关系11,18,19。我们的研究中将维生素D分为不足（20ng/ml）、足量（20ng/ml）两组21。该分析中总共纳入655人，其中维生素D不足的有304人，维生素D足量的有351人。最终分析结果提示维生素D20ng/ml与维生素D20ng/ml相比辅助生殖中胎儿的活产率更低（RR=0.76, 95%CI=0.61-0.93；P=0.54；图3）。图3:维生素D不足与足量组胎儿活产率比较2.

24、4.3选择偏移我们对所纳入的文献使用Begg检验显示，检验结果提示不存在文献的选择偏移（P=0.343；图4）。图2：使用Egger漏斗图以可视性评估meta分析中5篇分析血清维生素D水平（20ng/L）的研究的发表偏倚3. 讨论目前对不孕女性体内维生素D水平是否影响辅助生殖的结局仍然存在争议，缺乏随机对照实验的证实。我们纳入的队列研究结果显示体内血清中维生素D水平可以明显影响辅助生殖过程中的临床受孕率及胎儿活产率的结局，血清中低维生素D水平有不利于辅助生殖临床受孕（ RR=0.80，95%CI=0.64-0.99; P=0.32），同时胎儿的活产率也有相似的结果（RR=0.75, 95%CI

25、=0.62-0.90；P=0.65）。我们的研究结果无明显的异质性。已有meta分析研究证实孕妇低维生素D水平会增加妊娠期糖尿病、先兆子痫及小于胎龄儿的风险22,维生素D水平与孕妇健康及妊娠结局有明显关系。现在已有大量关于维生素D对女性生殖系统的作用及与影响女性生殖功能疾病关系的研究。维生素D受体在人体卵巢、子宫内膜、输卵管上皮细胞、胎盘及蜕膜上均有表达6,23,24，且妊娠会增加其的表达6。而在人体的骨骼、乳腺、胎盘、子宫内膜中均有维生素D代谢的关键酶1-羟化酶的表达4,5。1,25（OH）2D3与体内胎盘中催乳素及绒毛膜促性腺激素（HCG）表达与分泌有关25,26。维生素D可刺激卵巢细胞中

26、类固醇激素及胰岛素样生长因子结合的蛋白受体-1（IGFBP-1）的合成6，在两性体内的雌激素的合成中扮演重要角色26。动物的研究中发现VDR mRNA在卵巢的颗粒细胞中有表达并与卵泡的发育有关，同时还发现维生素D可以调节颗粒细胞中抗苗勒管激素（评估卵巢储备功能的指标）的表达28。另一重要的研究中发现去掉VDR受体基因的大鼠子导致子宫发育不良及不孕29。在人体子宫内膜间质细胞中1,25(OH)2D3与受体结合后可增加体内HOXA 10的mRNA及蛋白的表达，而HOXA 10在胚胎的着床及分裂繁殖中发挥重要作用30。HOXA 10在子宫内膜有表达且在胚胎着床后其表达明显增加31。同时，已有的临床研

27、究表明女性体内维生素D水平低的女性可能增加妊娠期糖尿病及先兆子痫的发生32。同时，大量研究表明体内维生素D与导致女性不孕的疾病有关，维生素D与卵泡的发育有关33；可促进多囊卵巢综合症患者月经周期的恢复及子宫内膜的增生34,35；可缓解女性原发性痛经的疼痛36；还与子宫肌瘤的发生有关37。综上研究，维生素D可影响女性生殖功能、体内性激素的合成及调节进行辅助生殖女性体内HOXA 10的表达。根据该研究结果，我们认为进行辅助生殖的不孕女性体内维生素D水平在20ng/ml以下时，可能降低辅助生殖成功率。研究的局限性：我们纳入的研究全部为队列研究，决定了研究对象属于非随机选择，可能存在潜在的研究对象的选

28、择性偏移。在Rudick18的研究中，维生素D水平与临床受孕及胎儿活产率的关系在非西班牙白种人和亚洲人中存在相反的研究结果，提示可能在不同的人种维生素D的影响不同。纳入的研究中，部分研究没有提及胚胎的质量，而胚胎质量对研究结果有一定影响。Firouzabadi18的研究中没有描述两组维生素D水平中不孕女性的年龄及体重指数（BMI）的差异。一项研究没有报道维生素D不同组胚胎移植数量是否存在差异17。有研究提示在不同季节进行胚胎移植会对胚胎质量有影响，但在我们纳入的研究中仅有一项报道了胚胎移植季节19。最后，我们所纳入的研究中对临床妊娠的诊断有所不同。综上，女性卵泡中的维生素D水平可以反应血清中维

29、生素D的水平。我们认为计划进行辅助生殖的不孕女性将体内维生素D水平缺乏会降低临床受孕率及胎儿活产率，维持在大于20ng/ml时，临床受孕及胎儿活产率将会有所获益。所有研究均为队列研究，同样需要高质量的随机对照实验对我们的研究结果进行验证。参考文献：1 Holick MF. Vitamin D deficiencyJ. New England Journal of Medicine,2007; 357（3）:266281.2 Pilz S, Dobnig H, Winklhofer-Roob B, et al. Low serum levelsof 25-hydroxyvitamin D pre

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