医药工艺用水系统设计规范.ppt

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1、科瑞环保设备有限公司,Shenzhen Carryclean Environmental Protection Equipment Co,LTD,专业专注 创造卓越 至纯至净 点滴关怀,医药工艺用水系统设计规范,目录 一、医药工艺用水的范畴 二、医药工艺用水的水质 三、医药工艺用水的用途 四、GMP对医药工艺用水的要求 五、医药工艺用水系统的设计 1.工艺流程及设备展示 2.注射用水制备流程 3.医药用水设备设计与选择 4.医药工艺用水分配输送系统 5.医药工艺用水清洗消毒 6.医药工艺用水设备卫生型组件设计 7.医药工艺用水设备展示,深圳市科瑞环保设备有限公司,深圳市科瑞环保设备有限公司,医

2、药工艺用水的范畴,1)、饮用水（Potable-Water）：通常为自来水公司供应的自来水或深井水，又称原水，其质量必须符合国家标准GB5749-2006生活饮用水卫生标准。按2010中国药典规定，饮用水不能直接用作制剂的制备或试验用水。 2）、纯化水（Purified Water）：为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的制药用的水、不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂的溶剂或试验用水，不得用于注射剂的配制采用离子交换法、反渗透法、超滤法等非热处理制备的纯化水一般又称去离子水。采用特殊设计的蒸馏器用蒸馏法制备的纯化水一般又称蒸馏水。 3)、注射用水（Water fo

3、r Injection）：是以纯化水作为原水，经特殊设计的蒸馏器蒸馏，冷凝冷却后经膜过滤制备而得的水。 注射用水可作为配制注射剂用的溶剂。 4)、灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）：为注射用水依照注射剂生产工艺制备所得的水。灭菌注射用水用于灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。,深圳市科瑞环保设备有限公司,1)、饮用水：应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）。 2）、纯化水：应符合2010中国药典所收载的纯化水标准。 在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常0.5M

4、.CM/25,对于注射剂、滴眼液容器冲洗用的纯化水的电阻率应1M.CM/25。 3)、注射用水：应符合2010中国药典所收载的注射用水标准。,医药用水的水质标准,深圳市科瑞环保设备有限公司,医药用水的水质标准,1.纯化水水质标准,深圳市科瑞环保设备有限公司,深圳市科瑞环保设备有限公司,2. 注射用水水质标准,深圳市科瑞环保设备有限公司,2.注射用水质标准,深圳市科瑞环保设备有限公司,中国医药工艺用水选择,深圳市科瑞环保设备有限公司,医药工艺用水的用途,饮用水 中药材洗涤、浸润和提取 纯化水的原水 纯化水 无菌制剂的原料提取 非无菌制剂的配料 直接接触非无菌产品的设备、容器、包材的最后一次清洗

5、非无菌原料药的精制工艺用水 注射用水的原水 纯蒸汽的水源 注射用水 无菌原料药精制工艺用水 直接接触无菌原料药的包材的最后清洗用水 无菌制剂的配料 直接接触无菌制剂的包材的最后清洗用 水纯蒸汽的水源）,深圳市科瑞环保设备有限公司,GMP2010版对医药工艺用水的要求,第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。 第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装

6、不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。 第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。 第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。,深圳市科瑞环保设备有限公司,工艺流程及设备展示,应根据原水水质、产品对工艺用水水质的要求选择医药工艺用水工艺流程 纯化水工艺流程有多种选择 1.预处理+RO+RO（国内“目前”常用） 2.预处

7、理+RO+EDI（常用） 3.预处理+阴阳离子交换（10年前常用） 4.预处理+蒸馏（很少用） 5.预处理+RO+EDI+超滤（同时要求去内毒素的方案之一）,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,纯化水设备,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,注射用水设备,医药用水系统设计,荣誉客户品牌,深圳市科瑞环保设备有限公司,注射用水制备流程,中国药典规定的方法： 以纯化水为原水，蒸馏法制备；蒸馏是世界各国制备注射用水首先方法，蒸馏方法以相变为基础；制备的注射用水水质稳定；蒸馏是一个消毒灭菌过程 在蒸馏水机新鲜注射用水出口处取样总是检不出细菌蒸馏方法可靠、使用安全。 美国药典规定的方法

8、： 注射用水可以由饮用水经蒸馏或反渗透制得，并不要求必须用纯化水为源水来制备注射用水；美国的饮用水标准与中国的并不相同，对水质的控制绝不局限于以往的项目及指标上，而且延伸到了系统的设计、建造、验证及运行监控等各个方面；反渗透法制备注射用水的稳定性不如蒸馏法；反渗透装置是在常温下运行，不具备可靠的的抗微生物污染的能力 日本法规规定的方法： 蒸馏、反渗透、超滤,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,1.预处理设备应根据原水水质配备，出水水应符合后续处理设备的进水要求 原水中的游离氯超过后续设备进水标准时，会影响设备的运行使用寿命和出水水质： 离子交换柱、电渗析器、电法去离子系统、反渗透装置

9、 2.当原水中铁、锰含量较高，超过后续去离子设备的进水标准时，会影响设备的运行使用寿命和出水水质 3.设备应考虑清洗消毒措施 4.多介质过滤器需定期反冲洗 5.必要时可以对多介质过滤器进行化学或加热消毒（ISPEWHO）活性炭过滤器应能定期反冲和消毒 6.反渗透水处理装置应定期进行化学清洗和消毒 7.若反渗透膜具有承受80以上巴氏消毒的性能，那么可将巴氏消毒作为首选的消毒方法,设备设计与选择,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,8.应根据实际用水量的要求选择反渗透装置 反渗透装置的容量选择过大而导致运行率太低，会造成微生物在组件内大量繁殖，因此，产能过大不利于控制水质。 当采用电法去

10、离子（EDI）设备时，宜以反渗透作为它的前处理工序 9.RO装置适合于含盐量高的水源，RO除盐容量很大，能保持较高脱盐率EDI装置适合于含盐量低的水源，交换容量非常有限 10.多效蒸馏水机宜设置原水进料箱和原水高压泵 11.多效蒸馏水机宜通常要求进水压力0.5MPa 12.电力成本较低的地区，选用热压式蒸馏水机较为经济，汽压式蒸馏水机蒸汽耗量小，但电量消耗较大。,设备设计与选择,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,1.应采用无毒、不释放颗粒的耐腐蚀材料制造 2.艺用水贮罐广泛使用低碳优质不锈钢制造 3.符合卫生消毒要求的材料 4.低碳不锈钢 聚丙烯 聚偏氟乙烯 聚四氟乙烯等 5.聚偏

11、氟乙烯（PVDF）被认为可以在80定期消毒或121下的蒸汽杀菌 6.WHO药品生产质量管理规范附录3制药用水中规定：制药用水系统如果使用不锈钢材料，级别至少是316L,工艺用水储罐,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,7.最低处有排（放）口，可排尽，不积水 8.排水管口设置在贮罐的最低处 9.应当考虑到必要时将罐内的水全部排空的要求 10.罐底排水管的管径应按照输送泵进水要求计算 11.排水管路少设弯头, 减少泵吸入管路损失 12.应设有液位计量装置 13.适合工艺用水贮罐的液位计量装置都是电信号 14.液位控制装置，液位开关 15.电容式液位计，隔膜压力式液位计，称重式液位，计雷达

12、液位计等 16.为确保系统安全运行, 罐内还可加设高低液位 17.报警开关或与输送泵联锁的流量开关。 18.再循环系统贮罐顶部应设置喷淋装置（喷淋球或喷淋管） 19.喷淋装置的选型及安装位置的确定与罐顶设计应结合考虑,工艺用水储罐,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,20.确保贮罐顶及罐顶件所有的内表面随时处于湿润更新状态，并维持腔体内的温度80 21.回水的压力与流量应确保喷淋装置能有效的工作 22.喷淋装置的设计要考虑易于拆装，需定期拆下检查 23.当采用大于等于0.1 MPa蒸汽灭菌时贮罐应按压力容器设计 24.贮罐上应设置泄压阀或防爆膜 25.防爆膜应配有破裂指示剂，以便及时

13、发现破裂，避免系统的完整性受到损害 26.泄压阀或防爆膜应达到卫生设计标准 27.加热贮存的工艺用水贮罐罐体应保温 28.保温材料氯元素含量不得超过25mg/Kg，以避免氯离子所致的腐蚀 29.保温材料不应采用石棉制品 30.保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落，并应用金属薄板包裹保护,工艺用水储罐,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,31.在贮罐的的通气口应安装不脱落纤维的0.22m的疏水性通气过滤器 32.过滤器筒体为316L不锈钢,内壁抛光，具有卫生级接口 33.过滤器通量要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒后迅速冷凝时的最大气流速度(无正压保护系统时) 34.注射用水贮罐通气

14、过滤器的不锈钢外壳宜采用电或蒸汽加热使过滤器高于罐内水温10左右。 35.为了避免通气过滤器的疏水性滤芯表面形成水膜或被二次蒸汽凝结水堵塞 36.过滤器的出气口应装有切断阀，并应设置在方便安装、拆换的位置 37.通气过滤器需定期拆卸、清洗、灭菌、烘干, 进行完整性测试，再装于罐上38.进行SIP，贮罐保持在0.1-0.2BAR 39.无油空气(与氮气比较)的好处: 低安装成本,低操作成本,无窒息危险改善氧化层。 40.氮气好处: 对抗氧性产品有好处，抑制了好氧性细菌的滋生，有效控制了电导率和PH(无CO2),工艺用水储罐,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,1.泵应采用卫生设计： 泵

15、上所有与注射用水接触的零部件表面的Ra =0.8m 易拆卸的结构形式 易清洁的开式叶轮 注射水输送泵的密封宜采用加注射水润滑冲洗的双端面密封 2.纯化水输送泵的密封： 加纯化水润滑冲洗的双端面密封硬质碳化硅单机械 3.泵应处于供水系统的低点： 为了排除离心泵供水时可能引起微粒污染的气蚀，应充分考虑泵的性能曲线和吸水压头要求 4.泵外壳底部应能使系统完全排除积水 5.泵出水口宜设置为45角： 使泵内上部空间无容积式气隙,避免纯蒸汽灭菌后残余蒸汽聚集在泵体的上部，从而影响泵的运转。尤其是注射用水输送泵应更加重视抗微生物污染的适宜性,系统水泵,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,6.输送泵

16、的选型应满足： 系统运行过程中可能提供的高峰用水量+回水流量 系统管道阻力较大情况下的系统压力 相对于外部大气正压状态外 7.输送泵的选型还应考虑： 防止微生物污染 系统具有一定汽蚀条件下可以正常运转 8.注射用水输送泵宜采用变频泵,通过改变泵的转速,使整个循环回路流速始终处于1.0m/s（ISPE 0.914）以上。 9.建议不采用备用泵设计,以避免微生物污染的风险 如果系统配置了备用泵，应定时让泵交替运行，并以支路连续循环的方式将少部分水以不小于1.0m/s的速度始终通过备用泵,系统水泵,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,工艺用水的分配输送应当能够防止微生物的滋生 1.分配输送

17、方式 纯化水采用常温系统输送，循环输送（推荐），非循环输送。 2.注射用水 2.1批次操作罐系统 批次操作罐系统要求至少使用二个罐，用户在使用一个贮罐的同时，另一个贮罐在注水或进行检验，水在检验合格后才能使用 通常情况下，贮罐中的水在24h后被排空，在重新注水之前需要对罐进行灭菌合格后由QA放行，此类系统非常少见。 2.2动态/连续操作罐系统 对单个贮罐连续注水以满足最大用水负荷，并连续为用户提供稳定 水质的水。,工艺用水的分配输送,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,3.注射用水的分配输送系统 具体设置可根据工艺过程的需要进行决定 3.1单管式主要用于用水点少或相对较集中、管线较短

18、的场合 3.2并列双管式主要用于水点多、用水区域范围较大,单循环配水环路供水不经济、或不宜采用加大流速的场合 3.3独立双管式循环管道系统主要用于用水点温度要求不同的场合 4.中国GMP2010版 4.1注射用水可采用70以上保温循环输送 5.分配输送管路防止微生物的滋生的保证措施： 5.1工艺用水的分配输送管路要尽量避免采用子回路输送 5.2工艺用水输送管路应符合以下要求： 总长度(不含管道弯曲、弯头等)小于400m 循环回水的压力能确保喷淋装置能有效的工作：静止喷淋装置 工作压力为0.10.3MPa,；旋转喷射装置的正常操作压力约0.31.3MPa,工艺用水的分配输送,医药用水系统设计,深

19、圳市科瑞环保设备有限公司,此外 5.3 循环供水管路的直径DN不大于65mm 5.4循环回水流速1.0m/s 循环输送管路供水干管水流流速宜大于1.5 m/s 循环回水流量宜大于泵出口流量的50% 使用点不参与主回路循环的支管长度不宜大于这段管径的3倍。 为了保证循环回路流速达到规定的要求、管内始终保持正压以及合理运行费用，可使用： 变频泵 在回水管路上设置流量计和压力控制阀门来解决。,工艺用水的分配输送,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,为什么循环回水流量要宜大于泵出口流量的50% 工艺管路流量的设计秒流量为Q = Qmax+Q回 回水流量Q回的加入可使管路内的注射用水在各种使用

20、条件下都处于湍流状态,同时又不致由于流速的过分增加造成能耗的增加 一般，回水流量不要小于工艺最大用水量，即当管径一定时,管内流速在极端条件下相差12倍 IPSE的专家建议循环返回贮罐的预计消耗流量的典型设计值至少为最大值的1.5倍 回水流量取值太小，如Q回=0.3Qmax ，在用水量高峰条件下、泵功率不能改变时，会使回水管内流速降低，甚至造成不充满的回流，用水点可能产生真空 对于多循环回路的注射用水系统，也可以采用每个环路单独配置水泵的办法来解决,工艺用水的分配输送,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,特别指出：L/D3，L表示主回路管道的外壁到支管端头的距离 有资料建议：L/D6，

21、L是指主回路管道的中心线到支管端头的距离 上述的L的意义完全不同 WHOGMP制药用水（附录3）规定：L/D1.5，ASME BPE标准，L/D2。 上述对L/D进行规定的目的 在注射用水系统设计中要消除死角或尽可能减少死角的长度 不是盲目去追求一定要达到某一严格的限度标准 应该将注射用水系统设计的重点落实在系统长期监控的最终 结果上 如果L/D3，不会对注射用水的质量造成影响，系统微生物及细菌能有效控制，稍长也是可以的。相反，如果可能对注射用水的质量造成影响，任何死角都是不允许的。即便是没有分支的单路管道，如果不进行维护，不经常清洗或灭菌，也可以产生死角。 应该指出：如果没有专用组件，很多支

22、管尺寸很难满足规定的L/D，尤其是L/D2或L/D1.5。,工艺用水的分配输送,医药用水系统设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,1.工艺用水贮罐和循环系统应设置清洗、消毒或灭菌设施 在正常、连续生产情况下或当水质劣化、微生物指标超过纠偏限度时，工艺用水贮罐和循环系统必须根据验证要求及监控结果实施定期或不定期清洗、消毒或灭菌，以保证工艺用水系统内微生物的数量始终处于受控制的状态 2.注射用水应在位清洗、在位灭菌 巴氏消毒、纯蒸汽灭菌设施 3.注射用水热贮存输送系统未见采用臭氧消毒或灭菌的系统 4.纯化水输送系统常见采用臭氧消毒或灭菌的系统,工艺用水系统的清洗、消毒或灭菌,医药用水系统设计,深圳市科

23、瑞环保设备有限公司,5.巴氏消毒时存在以下问题 5.180水的蒸汽压接近0.5MPa（绝压） 5.2可能造成泵抽气端空穴（气蚀） 5.3蒸汽可能堵塞呼吸器 5.4聚冷产生局部真空，导致泄爆膜脱落等 6.注射用水输送管道采用蒸汽灭菌时 6.1宜安装适合的疏水器，以利于排放冷凝水和空气 6.2蒸汽导入口位置应合理，确保系中所有点均能得到彻底灭菌 7.装在WFI系统用于自动排凝结水的疏水器 7.1热动力型带温度检测 7.2316或316L不锈钢制造 7.3具有卫生接口和自排功能,医药用水系统设计,工艺用水系统的清洗、消毒或灭菌, 储罐： 1.尽可能少的接口 2.卫生型设计 3.可靠的表面处理 4.符

24、合要求的材料 5.能够完全排净 6.符合要求的压力等级 7.完整的文件系统,深圳市科瑞环保设备有限公司,组件卫生型设计,换热器 尽可能地降低洁净介质受到污染的风险 FDA 高纯水指南提出了2种方案 保证非洁净介质的压力小于洁净介质的压力，并监测 合理的机械结构 板式换热器和列管式换热器4.消毒周期：视微生物污染水平而定，如超过50CFU/ml，通常1次/周。,深圳市科瑞环保设备有限公司,喷淋球 储罐顶部安置喷淋球 固定式和旋转式,组件卫生型设计,卫生型流量计 隔膜式压力表/传感器 卫生型温度表/传感器 卫生型电导率仪 卫生级专用膜壳,深圳市科瑞环保设备有限公司,采用进口医药专用电导率仪（德国久

25、茂）,卫生级专用膜壳（医药行业专用）,组件卫生型设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,快开式保安过滤器设计(方便更找滤芯）,组件卫生型设计,24V安全电压电卫生级电动阀,重卡人孔设计及 拉丝面表外表面处理,深圳市科瑞环保设备有限公司,管道坡度 保证重力排尽 不小于0.5%-1%,储罐 底部最低点排水，特别注意卧式罐 管道变径 水平管道变径使用偏心变径 隔膜阀 安装：一定的倾斜角度安装,可排尽无死角设计,反渗透主机 最低点排净设计,最低点排净设计,3D/6D 6D为支管阀门中心到主管中心的距离小于支管直径的6倍 3D为支管阀门中心到主管表面的距离小于支管直径的3倍,深圳市科瑞环保设备有限公司,T型阀

26、使用点,U型弯使用点,可排尽无死角设计,深圳市科瑞环保设备有限公司,焊接工艺, 尽可能用焊接方式，少用其它连接方式 尽可能用自动氩弧焊，少用手工氩弧焊 焊接质量检查：内窥镜检查 文件要求： 焊接者资质、焊接参数、焊样、焊接点日志、一定比例焊接点的视觉 检查（如内窥镜检查）,深圳市科瑞环保设备有限公司,清洗和钝化, 清洗 氢氧化钠溶液清洗 钝化 钝化液（ISPE建议）： 1)硝酸溶液(HNO3)（强氧化性，钝 化酸） 2）柠檬酸(Citricacid)+柠檬酸铵 (Ammoniumcitrate)溶液（清洗酸， 非钝化，常加螯合剂） 3）磷酸溶液(Phosphoricacid)（弱 氧化性，非钝

27、化酸） 铬氧化膜(Chromiumoxidefilm)厚度范 围0.5-5.0nm,深圳市科瑞环保设备有限公司,自控系统,自控功能 1.水泵变频控制，使回水流速不低于设定值 2.对循环温度进行控制 3.对电导率/TOC的质量指标进行在线监测 4.储罐液位控制 5.自动在线消毒/灭菌 6.实时记录,纯化水泵采用丹麦格兰富变频 控制（安全节能）,控制柜（在线监测水质情况）,1、首先要检查原水的水质是否检验，是否合格，这既是GMP的要求，也是设计水系统的基本前提。 2、设计是否合理，根据原水的水质和用水的质量要求合理的设计水系统是至关重要的。 3、施工是否规范，要检查施工队伍的资质，施工的详细记录，

28、包括每天的焊接留样，氮气检验单据，焊点记录等。 4、验证计划的严密程度，是否涵盖了DQ、IQ、OQ、PQ各个阶段。 5、验证文件是否完整，尤其是各项检验的原始记录，直至使用试剂的配制、使用记录。 6、水系统在运行中，是否保持了验证状态，原始数据和记录的检查尤为重要。,深圳市科瑞环保设备有限公司,医药工艺用水系统的检查要点,7、现场检查应包括产水量、产水质量、储存条件、循环温度、检验条件和操作、现场记录、消毒记录等，有电子记录的应调阅并与手写记录比对。 8、循环泵是否合乎要求，维修记录及备用泵的情况。 9、检查制水量及使用时间与验证及文件规定是否相符，是否有排空记录。 10、阀门种类是否有使用不当。 11、循环流速是否达到，尤其在末端用水高峰时。 12、系统里有没有盲管，与管径比例如何。 13、循环管路系统的坡度是否符合要求，有没有存水现象。 14、呼吸器的完整性如何保证。 15、系统排空时，如何保证进气的安全。,深圳市科瑞环保设备有限公司,医药工艺用水系统的检查要点,深圳市科瑞环保设备有限公司,一体化设备展示,深圳市科瑞环保设备有限公司,深圳市科瑞环保设备有限公司,谢 谢 ！,深圳市科瑞环保设备有限公司,