非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理研究与评价要点.pdf

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1、非细胞毒类和细胞毒类抗肿瘤新药的药理毒理研究与 评 价要 点 王海学， 陈晓媛 ， 张宁， 钱思源， 何伍 ， 闰莉萍， 彭健( 国家 食品 药品 监督管理局药品审评中 心， 北京1 0 0 0 3 8 ) 摘要： 目的介绍抗肿瘤新药药理毒理研究与评价要点。方法调研 国内外关于抗肿瘤药物药理毒理研 究与评价的技术要 求， 并总结笔者在近 5年来对抗肿瘤新药药理毒理评价的审评认知， 将主要存在问题汇总成抗肿瘤新药的药理毒理研究与评 价要点 。结果与结论形成并初步明确关于抗肿瘤新药药理毒理研 究与评价 的技 术要 点， 供研发者和评价者 交流讨论 。 关键词： 细胞毒类； 非细胞毒类； 抗肿瘤；

2、新药； 药理毒理； 非临床安全性 中图分类号 ： R 9 5 文献标志码 ： C 文章编号 ： 1 0 0 1 2 4 9 4 ( 2 0 1 0 ) 2 21 7 7 60 3 目前国 内外的抗肿 瘤新 药品种 已经 由原来 的细胞 毒类 抗肿瘤药物逐渐向靶向的非细胞毒类抗肿瘤药物小分子或 大分子转化 ， 后者研发项 目越来越 多。这类抗肿瘤 新药 品种 的药理毒理研究可参 考先前的细胞毒类抗肿 瘤药物 ， 但 也不 尽相同， 因此国际上后来制定和修订抗肿瘤药物的非临床研 究技术指南时 ， 均包 含了非细胞毒 类抗 肿瘤新药 的药理毒理 研究技术问题 。 欧洲药 品 评 价 局 ( E ME

3、 A) 在 1 9 9 8年 制定 了” N o t e f o r g u i d a n c e o n t h e pr e c l i ni c a l e v a l ua t i o n o f a nt i c a n c e r me d i c a l pr o du c t s ” 1 J ，F D A的 D e G o r g e在 1 9 9 8年就起 草了关 于抗肿 瘤药物评价 的技 术要 点 。 。人 用药 品注册 技术 规定 国际协 调会议 ( I C H) 于 1 9 9 6年 l 2月开始起 草抗肿瘤 药物 的非 临床 评价技术 指导原 则 ， 并 于 2 0

4、 0 9年 l 0月制定 了第 五步 的“ 抗 肿瘤药物的非I临床评价( s 9 ) ， 目前 已在 I C H三方开始执 行 。国外这些技术指 导原 则 已经 对靶 向 的抗 肿瘤药 物药理 毒理研究给予 了一些 阐述 ， 并讨论了一些抗肿 瘤新药 的热点 研发 问题 。国内在 2 0 0 8年制 定 了“ 细 胞毒类 抗肿瘤 药物非 临床研 究技 术指 导原则 ” ， 内容 涉及药 效 、 毒 理和药 代 ， 但 未提到非细胞毒类抗肿瘤 药的问题 ， 因此 国内研发者经 常会 有一些困惑 ， 不清楚非细胞毒类抗肿瘤药 物是否可 以参 照细 胞 毒类抗肿 瘤药 物来 开展相 关技 术研 究。

5、笔者拟 首先探讨 两类抗 肿瘤 药物 药理 毒理研 究主要 异 同点 ， 然后进一 步总结 适用于两类药物的药理毒理研究与评价要点 ， 供研发者参考 和交流 。 1 细胞毒类与非细胞毒类抗肿瘤药物药理毒理研究的异 同 E ME A曾对细胞毒类 和非细胞毒类抗肿瘤药物有个分 类方法 j 。细胞毒类抗肿瘤 药物 可通 过非临 床试验 的短 时 间暴露来干扰 D N A复制 、 有丝分裂等 ， 可引起不可逆 性 的致 死损伤作用 。非细胞 毒类抗 肿瘤 药物 的定义 为不属 于细胞 毒类化合物 的抗 肿瘤药 物 。该分 类方 法实 际上并没 有对非 细胞毒类抗肿瘤 药物 给予定 义。笔者 根据多 年

6、审评 经验认 为， 非细胞毒类抗肿瘤药物通常作用于肿瘤形成或发展的信 号通路上的靶点， 对正常细胞和肿瘤细胞的作用相差较大， 毒性反应类型与非细胞毒类抗肿瘤药物也有所不同 。 虽然一些研究者试 图区分两类不 同的抗肿 瘤药物 ， 但 实 际上已上市两类药物临床应用中均是在疗效剂量下存在一 些不 良反应 ， 此两 类药物 的药 效和毒 性并没 有很好 分离 ， 只 可能是毒性反应类型不同， 患者仍需要耐受一定的毒性才可 能获益 ， 该特点在非 临床研究 中也应该如此 。所 以国际上抗 肿瘤药物 的非临床技术 指导 原则 中也没 有 明确 区分 两类药 物， 只是对试验研究中的不同考虑给予了区分，

7、 如细胞毒类 抗肿瘤药物通常需采用 间隔用药 ， 而非细胞毒类 多采用连续 给药 ， 但 也可能需要一 定非 给药间期。如果进一 步找不同 的 话， 就表现在细胞毒类抗肿瘤药物的毒性反应类型与非细胞 毒类 的抗肿瘤药物不 同 ， 非临床和临床试验 中需 关注 的不 良 反应会有所不 同。 以下从药理毒理研究 内容简单分析了细胞毒类和非细 胞毒类抗肿瘤药物药理毒理研究 的异 同 j 。 1 1 药效学方面 两类药物均需要在敏感模型中证明具有明显抗肿瘤活 性。细胞 毒类抗肿 瘤药 物一般 为单 次用药 或间 隔一定周 期 给药 ， 对肿瘤细胞的选择性较差。而非 细胞 毒类抗肿瘤药 物 多为连续重复

8、给药， 对部分靶酶水平较高的肿瘤模型有明显 活性 。两类药物在 抗肿 瘤活性 强度 的判 断指标 上应该是 一 致的， 即在药效模型动物无明显毒性情况下可产生明显抗肿 瘤活性 。 1 2毒理 学方 面 两种药物均需要探索到毒性靶器官、 毒性反应及其恢复 性 、 非严重毒性反应剂量等。细胞毒类抗肿瘤药物一般采用 间隔一定周期给药 ， 而非 细胞毒类抗 肿瘤药物多采 用连续重 复给药 。细胞毒类抗肿瘤药物毒性反应 表现在血液 系统 、 骨 髓毒性 、 神经毒性 、 骨髓毒性等 ， 而非细胞毒类抗 肿瘤药物 的 毒性反应可能有胃肠道反应， 出血、 皮疹等。两类药物评价 作者简介 ： 王海学 ， 男

9、， 副主任药师 研究方 向： 抗肿瘤药 物的药理毒理专业 审评T e l ： ( 0 1 0) 6 8 5 8 5 5 6 6 - 5 3 0 E m a il ：h mx u e w a n g y a h o o C O n l ；wa n g h x c d e o r g a n 1 7 7 6 C h i n P h a r m J ， 2 0 1 0 N o v e m b e r ， V o 1 4 5 No 2 2 中国药学 杂志 2 0 1 0年 1 1月第 4 5卷第 2 2期 的耐受性接受程度实 际上是一致 的 ， 即耐受剂 量与约效剂 量 问有一定 安 全性 ， 而 寸

10、 受剂 量 与临 床起 始剂 量 有一 定安 全 范 i 。 1 3 药 代 方 面 类药物研究 内豁总体相似 ， 新药进 人临床前需 _i 犬 得基 本 的1 I及收分布参数 ， 然后 继续 开展 代谢 和排泄 的 试验研究 细胞毒类抗肿瘤药物多采用静脉给药 ， 关注 给药后暴露 量时 效关 系和量效关 系对疗 效和毒 性 的影响 。非 细胞毒 类抗 肿 瘤药物多采用 r I 服给药 ， 关注 口服给药 的影 响 素及其 对疗 效和毒性 的影响 。 综 J 所述 ， 两类约 物的药理毒理研究 内容可能表 现在非 临床研究的试验设计和项目设计会有所不 ， 但对支持进 入 临床 的评价依据来 说

11、 本是相似 ， 即需要证 明存药效作 下 是能够耐受的 ， 耐受量 具有潜 存抗肿瘤 活性。因此两类 药 物的药理 毒理 研究 和评价方 法又可以相互 参照 ， 接受标准来 说也 是类 似的 2 抗肿瘤新药药理毒理研究与评价 的关注点 笔者总结 了近 5年来 多个抗 肿瘤 新药 品种 审评 中的 常 见技 术问题 ， 包括非细胞毒类和细胞 毒类抗肿瘤 约物 。这些 问题 主要 足审评部 门与 相关专 家讨 论 中经常关 注的 一些研 究和评价 问题 笔 者将这 些 问题按非 临床 研究 内容进 行分 类 ， 将存存问题转 化为关注 要点 ， 整理 山初 步 的抗 肿瘤 创新 约约理毒理技 术评

12、价要 点 。这些 技术 问题 应 该是研发 者 和 价者任新药非临 床研发进程 中特 别关注 的问题 ， 理 解和 回 答这些问题有助 ：r评 价新药 非临 床研究 结果 对后 续临床 试 验的支持性 ， 提 高新 约研 发效率 ， 切实促进新药研发 。 2 1立题 依 据 研 发 卜 需考 虑新药是类 似作用 机制新 药还 是全新作 用 机制的新药开发? 前者 应 削明新 药与 同类产 品 比较 的优 势 及肝发价值， 包括有效性 、 安全性信息的全面的、 详细的比较 分析。后者还需要阐明其作特点与开发风险 。 2 2药效学 药效学研究可参考“ 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技 术指导原则”

13、中的试验要 求规 范开展 相关 实验研 究 ， 通常 包 括 ： 体外抑瘤活性 、 体 内抑瘤 活性 、 作用机 制 、 耐药性 试验 、 联 合用药等 试验 内容。 比较 规范 的试验 研究 和报告 需考 虑 以 下要点 ： 受试 制剂符合 要求 ； 试验方 案合理 ， 应该与后续 的毒 学试验办案 、 临床拟 定给 药方案 相互 支持 ； 应对 新药 的主 要作用机制 、 靶点 、 及其与活性 的相关性 进行研究 ； 需 考虑耐 药株肿瘤的活性 ， 联合用 药 的抗 肿瘤 活性 ； 鼓 励开 展药 物暴 露量研究 ， 即 P D P K分析 ； 试验过崔要规范 ， 如移植瘤模型选 择 、

14、给约剂量 、 给药时 间 、 试验重 复性 、 数据统计 分析等 ； 研究 结果应提示新药具有明显抑瘤活性 ， 具体评价 指标 町参 考细 胞毒类 抗肿瘤药物 的评价指 标 ； 试验 报告应 规范 ， 如报告 肿 瘤大小数据 、 抑瘤 曲线 、 肿瘤 照片 、 动物 死 亡和体 重等 ； 试 验 结果能够提示新 药较 类 药物的优势或特点 2 3安 全性 中国药学杂志 2 0 1 0年 I 1月第 4 5卷第 2 2期 抗 肿瘤药 物的毒 性试验 目的为探索新 药 可能 的潜在 毒 性反应 ， 同时也需要探索可能的耐受试验方案。日前 I C H S 9 已经 明确毒性试验需 获得最 大非严 重

15、剂量 ， 以为后 续临床试 验提供参考 、为此 ， 毒 性试 验需关 注 以 下要 点 ： 受 试制 剂符 合要求 ； 试验 动物种属选择有依据 ； 试验方 案合理 ， 与药效学 试验方案 ( 如给药频率 ) 、 临床拟定 给药 方案相互 支持 ； 需对 一 些特殊辅料开 展毒性 研究 ； 试 验研究 除 常规毒性 分析 外 ， 应关注药效作刚放大在毒性试 验中的监测 ； 需对一 些特殊担 心进行 附加研究 ， 如 Q T问期延 长 、 免疫毒性 等 ； 应开展 毒代 动 力学 以及 蓄积性 的研究 ， 关注毒代数据 与药代数 据的关联 性 ( P D T K分 析) ； 试验 结果需 暴露

16、lq ； 潜 存毒 性 ， 对死亡 动物 的毒性有合理解释或说明。同时也要探索m最高非严重毒 性剂量， 以评价药效活性剂量下的耐受性及安全范周； 确定 最大耐受剂量 ( M T D) 、 最高非严重毒性剂量 或未观 察剑不 良 反应剂 最( N O A E L ) ， 并给予 说明 ； 结果评 价应分 析新药 与 同 类药物的毒性差异及其风 险。 2 4 药动学 药代研究 内容通 常是指新药 的吸 收 、 分布 、 代谢 、 排泄的 信 息。动物药代 研 究需考 虑 以下 要点 ： 受 试制 剂符合 要求 ； 对样 品分析方法学有筛选和确证研究 ； 研究 生物利用度 及其 影 响因素 ； 研

17、究代谢转 化及其 途径 、 代谢 酶 ； 研究组织 分布 ， 以及荷瘤动物组织分布； 物料平衡信息； 代谢过程复杂时的 需考虑 种 属 差 异 以及 其 对 药 效 和毒 理研 究 的 影 响 ； 动 物 A D ME结果对早期人体试验 的预测作用 。 2 5早期临床试验 中的非 临床 问题 抗肿 瘤新 药早期 临床试 验 内容应 该有相 应临床 前试验 结果 支持 ， 并应针对临床 前试验信息开展 相应 的风 险控制措 施 ， 必要 时还需 要开展相应的非临床 试验研究 。临床试验研 究 内容需考虑 ： 拟定临床起始剂量和最大 耐受剂量 的确定依 据 ； 支持 临床不同给药 方案 的临床 前

18、试 验依 据 ； 制定毒 性风 险控制措施， 如设置特别的毒性风险监测指标、 暴露量要求； 开展符合临床用药周期的长毒研究； 瘤种选择的药理学依 据 ； 初 步疗效作用研究 ， 如对抗肿瘤 作用 的标 志物进行检 测 ； 代谢物的药理活性和安全性 。 2 6 l临床试验 期间( 上市 申请前) 的非临床 问题 抗 肿瘤 药物在 大规模 的临床 试验前 和上 市前还需 要进 一 步完 善一些非 临床研 究 信息 ， 通常 包括 ： 非 临床 和临床试 验 中的物料平衡 ； 符 合临床 用药 周期 的长毒 试验 ； 代谢 物毒 性 ； 杂质风险及其 限度 的毒 理学 依据 ； 特殊 毒性 风 险如

19、生殖 毒性 、 遗传 毒性 、 致癌性试验研 究要 求 ； 非临床毒性 反应与 临 床不 良反应相关性 ， 及其在上市产 品的说 明书的相应要求 。 3结语 肿瘤疾病作为 目前 尚难 以攻克 的疾病类 型 ， 其 临床治疗 的迫切需求吸引着更多研发者来研 制新药 ， 这使抗肿瘤 新药 研发已经成为新 药研发 的热 点之一 。抗肿瘤 新 药在 国内 目 前启动的重大创 制新药 项 目中 占很 大 比例 。笔 者根据 多年 来对抗 肿瘤新药药理毒理评价的认识 和思考 ， 总结 了抗肿 瘤 C h i n P 0 r ， n J 2 0 1 0 No v e mb e r V o 1 4 5 No

20、2 2 新药药理毒理研 发和评价 中需特别 关注问题 ， 并讨论 了细胞 毒类抗肿瘤药物与非细胞 毒类抗 肿瘤 药物 的药理 毒理研究 的异同 ， 以进一步 明确抗肿瘤药物药理毒 理研 究与评价 的基 本技术要求 ， 有助于研发者开展必要 的临床前研究 以获得基 本数据来支持评 价新药 的开 发潜力 ， 进 而开展 风险控 制 ， 高 效地促 进新 药开发 。 REFERENCES 1 T h e E u r o p e a n A g e n c y f o r t h e E v a l u a t i o n o f Me d i c i n a l P r o d u c t s ，

21、C o mmi t t e e for P r o p r i e t a r y Me d i c i n a l P r o d u c t s No t e f o r g u i d a nc e o n t h e p r e c l i n i c a l e v a l u a t i o n o f a n t i c a n c e r me d i c a l p r o d u c t s E B O L ( 1 9 9 8 7 2 3 )h t t p ： w w w e u d r o r g e me a h t m1 2 D E G O R G E J O S E

22、 P H J ，A H N C H， A ND R E WS P A， e t a 1 R e g u - l a t o r y c o n s i d e r a t i o n s f o r p r e c l i n i c a l d e v e l o p me n t o f a n t i c a n c e r d r u g s J C a n c e r C h e mo t h e r P h a r ma c o l ，1 9 9 8 ， 4 1 ( 3 )： 1 7 3 1 8 5 3 I C HH a r m o n i z e d T r i p a r t

23、i t e G u i d e l i n e ：N o n c l i n i c a l e v a l u a t i o n for a n t i c a n c e r p h a n n a e e u t i c s E B O L ( 2 O O 9 一 l 0 2 9 )h t t p ： w w w i c h o r L 0B me d i a MEDI A 5 7 8 5 p d f S t a t e F o o d a n d Dru g Ad mi n i s t r a t i o n，Ce n t e r for Dru g Ev a l u a t i o

24、 n， Gu i d a n c e ： Gu i d a n c e o n t h e n o n c l i n i c al s t u d y o f c y t o t o x i c a n t i c a n c e r d rug s E B O L ( 2 0 0 8 - 0 8 2 0 ) h t t p ： w w w c d e o r g c n z d y z d o ?me t h o d=l a r g e P a g e &i d=3 1 E u r o p e a n Me d i c i n e s Ag e n c y，E v a l u a t i

25、o n o f Me d i c i n e s for Hu ma n Us e，Gu i d e l i n e o n T h e e v a l u a t io n o f a n t i c a n c e r me d i c a l p r o d u c ts i n m a n E B O L ( 2 0 H0 5 一 l 2 - 1 4) h t t p ： w w we u d r a o r g e me a h t m1 WAN G H X，C H E N X Y，Q1 A N S Y，e t a 1 C o n s i d e r a t i o n o n n

26、o n c l i n i c a t e v a l u a t i o n f o r t h e c o n d u c t o f h u ma n c l i n i c a l tr a i l s a n d ma r k e t i n g a u t h o r i z a t i o n f o r n e w a n t i e a n c e r d r u g s J I C J P h a r ma c o l ( 中国临床药理学杂志) ， 2 0 0 9 ， 2 5 ( 2 ) ： 1 8 4 - 1 8 7 WAN G H X，WAN G Q L ， P E N

27、 G J ， e t a 1 G re n e r a l c o n s i d e r a t io n f o r n o n c l i n i c a l s a f e t y e v a l u a t i o n o f n e w a n t i c a n e e r d rug s J C J N e w D r u g s ( 中国新药杂志) ，2 0 0 9， l 8( 6) ： 4 8 9 49 1 ( 收稿 13期： 2 0 1 0 7 1 4 ) 浅析 紫杉 醇新 剂型开发 需关注的 问题 张宁 ， 陈晓媛 ( 国 家食品药品监督管理 局药品 审评中 心， 北京

28、1 0 0 0 3 8 ) 摘要 ： 目的为促进和提 高紫杉 醇新 剂型 的开发效率 ， 从 注册审评 角度提 出研发 建议 方法 调研 国外成功上 市产品 的研 究 思路并总结分析我 国紫杉醇改剂型注册 申请 中常见的问题 。结果与结论提 出了紫杉醇改剂型研 究的整体研 究思路 ， 并对于 处方 工艺筛选 、 质量研 究、 稳定性研究 、 药理毒理和 临床研 究中需重点 关注的 问题进行 了分析 ， 提 出了合理 建议 。 关键词 ： 紫杉醇 ； 新剂型 ； 研 究思路 ； 关注 问题 中图分类号 ： R 9 5 文献标志码 ： C 文章编号 ： l O 0 1 2 4 9 4 ( 2 0

29、1 0 ) 2 21 7 7 8 0 3 紫杉醇是从红豆杉树皮或针叶中提取的四环二萜类化 合物 ， 为微管解聚抑制剂。紫杉醇泞射液 T a x o l 由美国 B M S q u i b b公司研究开发 ， 于 1 9 9 2年上 市 ， 临 床上广泛 用 丁乳腺 癌 、 非小细胞肺癌以及卵巢癌的治疗。由于紫杉醇在水中溶 解度极低 ( 溶解度仅 为 0 0 0 6 mg m L。 。 ) ， 其 制剂特 点是采 用 聚氧乙烯蓖麻 油(c r e mo p h o r E I ) 增溶 。但是 c r e m o p h o r E L 在体内降解时能释放组胺 ， 导致严重的过敏反应， 预先服用

30、 地塞米松和 受体阻滞 剂后 ， 仍 有一部 分病人发 生程度 不 等的过敏反应 。C r e m o p h o r E L还 可在 液 中形 成胶束 包 裹紫杉醇分子 ， 影响药物分子 向组织 间扩散 ， 影 响抗肿瘤 效 应 J 。同时 ， 也有研究发 现 ， C r e m o p h o r E L可溶解 P V C输 液 器中的邻苯甲酸二己酯(d i e t h y l e h e x y l p h t h a l a t e )， 引起严重 的毒性反应 。 正是由于以上临床使用限制， 寻找新的增溶系统或增溶 方法， 制备不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇注射剂已成为紫杉 醇制剂研究 中

31、的一 大热 点。 目前 已 申报 的改剂 型 申请包 括 纳米粒、 脂质体 、 微乳以及聚合物胶束等 ， 即现行 药品注册 管理办法 中定义的特殊制剂。笔者结合注册审评情况对紫 杉醇新剂型开发研究 中需关注的问题总结如下。 1 紫杉醇 新剂 型研 究的总体 思路 尽管大多数紫杉醇改剂型的初衷在于通过取消聚氧乙 烯 蓖麻油 的使用 ， 从 而革除该 辅料 引起 的过敏反 应 ， 提高临 床使用 的安全性 和方便性 ， 但 是改剂型研究 的整体思路不能 仅仅局 限存这一直接改变点 ， 而是要围绕这种制 剂学变化所 带来 的安全有效性 的变化 开展 临床前 和临床研究 ， 在此基础 上评估 改剂型的

32、风 险效益 比。去除 聚氧 乙烯 蓖麻油 后导致 临床疗 效下降或 者出现其他不 可控 的严重不 良反 应 ， 则认 为 风险大于效益 ， 不能获得上市批准 。 F面以美国生物科学公司成功上市的注射用紫杉醇白 蛋 白微 粒( A b r a x a n e ) 为例 进一 步 阐述该类 改剂 型产 品 的研 究思路 。A b r a x a n e于 2 0 0 5年 获美 国 F D A批 准上市 ， 2 0 0 8年 进 口中 国。该制 剂系采 用人 f L 清 白蛋 白为载体制 备的平均 粒径为 1 3 0 n m的微粒 系统 ， 设计 思路是通过缩小紫杉醇粒径 至纳米级水平以解决其溶解度问题 ， 并 使人血 白蛋 白吸附在 紫杉醇表面 ， 利用人 血白蛋白的表 面电性及立体结构来 阻止 作者简介 ： 张宁 ， 女 ， 硕士 ， 副主任药师 研究方向 ： 抗肿瘤新药 的药学评价T e l ： ( 0 1 0 ) 6 8 5 8 5 5 6 6 5 3 2 1 7 7 8 Ch i n P h a r m J ， 2 0 1 0 N o v e m b e r ， V o 1 4 5 N o 2 2 中国药学杂志 2 0 1 0年 1 1月第 4 5卷第 2 2期 4 5 6 7