中国单克隆抗体药物市场分析资料.docx

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1、中国单克隆抗体药物市场应用状况态势分析第一节中国单克隆抗体在治疗癌症、肿瘤上的研究和发展一、中国癌症、肿瘤发病及死亡率概况分泌营养和代谢疾病、消化系病、泌尿生殖系病、神经系病、精神障碍，前十位死因合计占死亡 总数的91.3%。与上年相比，城市居民恶性肿瘤、脑血管病死亡比例略有上升。目前中国每年新发病例为220万，因癌症死亡人数为 160万，现有病例310万。近20年来，中国癌症死亡率上升了 29.42%,癌症死亡占城乡居民总死亡构成的24%。中国每45个死亡者就有1个死于癌症。癌症每年给中国造成的经济损失逾千亿元。但是，在癌症患者逐年上升的情况下，却有一半患者得不到规范治疗。 二、抗肿瘤药物市

2、场以医院购药金额计算，植物来源性抗肿瘤药（包括紫杉醇类、替康类、泊爪类、长春碱类）仍然是份额最大的一类抗肿瘤药，其次是抗代谢类（包括他滨类及其他核甘酸类似物类抗肿瘤药）位居第二。份额增长较快的类别有小分子激酶抑制剂（特别是2006年，份额扩大了 2.5倍；单抗类也有将近100%的增长；虽然这两类绝对份额还不高，但发展迅速；粕类抗癌药由于有奥沙利 粕的加入，5年来的份额也是逐渐扩大；而抗代谢类抗癌药近两年由于他滨类药物的上市和普及，市场份额也有提高； 抗生素类抗癌药和细胞毒类药物由于无新产品上市，份额逐渐被其他新药所抢占。总得来看，国内抗肿瘤药医院用药格局有向国外看齐的趋势，突出表现在小分子激酶

3、抑制剂、单抗和内分泌类抗癌药的份额稳步扩大。国外制药巨头也看好国内抗肿瘤药市场潜力，引入新产品的速度明显加快，一些产品在国外刚上市一年，在国内已有进口产品。 但短期来看对目前的主流品种不会造成太大冲击，因为如前所述，这些产品主要作为二线治疗药物使用，或和其他主流品种组成联合用药方案，并不是替代现有主流品种。而且这些药物价格昂贵，目前国内的消费水平还不足以使这些药物大面积铺开。但正因为价格高，所以可在短时间内使用药额大幅提高。图表1国内抗肿瘤药亚类份额变化120.00%100.00%中药类抗癌药植物类抗肿瘤药80.00%抑制子激酶小分肿瘤毒类抗细胞他其60.00%抗类肿瘤内分泌抗肿瘤抗生素类抗肿

4、瘤抗代谢类40.00%物程药基因工抗单药肿瘤伯类抗20.00%0.00%2002年2003年2004年2005年2006年 9.09%12.89%12.05%10.65%11.26%药癌类抗药中 29.12%33.53%29.93%34.59%34.74%药肿瘤抗植物类4.50%1.81%1.69%0.02%0.95% 剂制激酶才fp 小分子 4.65%3.47%4.09%2.55%4.40% 药瘤抗肿细胞毒类 1.15%1.87%1.30%1.77%1.45% 他其 6.26%6.72%5.12%5.67%7.99%药肿瘤抗内分泌类 16.60%13.66%16.96%10.43%12.97

5、%药肿瘤生素类抗抗14.54%16.09%13.28%13.78%14.66% 药瘤类抗肿谢抗代 0.00%0.00%0.11%0.00%0.46%基因工程药物 1.42%4.76%1.87%2.69%2.90%抗单 8.93%11.96%12.91%10.58%13.14%药瘤粕类抗肿 7000000006000000002002 年 5000000002003 年 2004 年4000000002005年3000000002006年2000000001000000000剂药药药药药他抗药物药制瘤 瘤瘤瘤瘤单其瘤癌药抑肿肿肿肿肿肿程抗酶抗抗抗抗抗抗工类激类类类类类因药类子泌毒素谢物基中粕代分

6、胞生分植抗小内抗细药数据来源：凯博信数据库国内抗肿瘤亚类增长情况2图表800000000 数据来源：凯博信数据库图表3 2006年国内抗肿瘤产品贡献率和增长率药品名称2006年贡献2006年增药品名称2006年贡献2006年增长率率长率 率%89.92% 64.19% 17.630.02喜树碱多西他赛271.55% 12.65 0.01 131.60% 长春碱卡培他滨8.58% 39.08% 12.50 0.01雌莫司汀奥沙利粕0.80% 0.01 10.87 425.17% 吉非替尼 甲氨喋吟62.34% 0.01 7.66 18.26% 葫芦素紫杉醇59.38% 76.53% 0.01 5

7、.65 血口卜琳利妥昔单抗 8.14% 696.31% 4.68 0.01 多柔比星 高三尖杉酯碱 13.50% 0.00 115.56%4.53伊立替康 三尖杉酯碱NA 19.14% 4.03 0.00复方替加氟吉西他滨NA 0.00 150.02% 3.34 安西他滨来曲嘎NA 0.00 3.12 26.27% 比卡鲁胺复方斑螫制剂NA NA 0.00 2.85 达利珠单抗 甲异靛-6.27% 2.78 0.00 NA 培美曲塞 洛莫司汀-0.70% 209.64% 2.29 0.00羟基月尿 阿那 曲嘎-6.00% 2.27 154.06%-0.01 卡莫司汀奈达粕- 17.67% -0

8、.01 2.00 30.23% 曲普瑞林氮芥- 19.44% 60.98% -0.01 1.95司莫司汀戈舍瑞林- 3.06% 54.13% 1.80 -0.02 门冬酰胺酶 伊马替尼-9.45%1.7887.68%-0.02群司珠单抗阿柔比星1.75 80.83% -0.03 -11.67% 榄香烯 长春新碱-5.84% -0.03 1.72 8.25%去甲斑蠡素表柔比星-100.88% 372.84% 1.55- 0.04靛玉红依西美坦- 53.18% -0.04 1.45 NA 优福定氟尿普- 55.70% 125.79% -0.06 1.07复方五氟尿喀呢多相氟尿喀噬脂质体-93.78

9、% 0.95-0.07 54.01% 美法仑氟达拉滨- 6.00% NA 0.93 -0.11甘氨双嘎钠重组人血管内皮抑制素-11.74% -0.12 0.80 NA 替尼泊比替莫嘎胺- 10.21% 82.60% 0.76-0.13 亚碑酸 硝卡芥-12.49% -0.15 20.14% 0.72 他莫昔芬乌苯美司- 37.56% 516.10% 0.59 -0.16 托泊替康 白消安-34.31% 155.81%-0.16 0.57 苯丁酸氮芥重组改构人肿瘤坏 死因子-63.39%NA 0.57 -0.19 硼替佐米 六甲密胺-100.00% 23.72% 0.52-0.19甲基斑螫胺伊达

10、比星-29.30% -0.24 0.51 NA 平阳霉素西妥昔单抗- 4.75% 0.48 32.16% -0.25 华蟾素肿节风- 24.38% 0.47 30.00%-0.27卡莫氟托瑞米芬-30.52% -0.33 14.06% 0.42 丝裂霉素阿糖胞昔- 32.82% 11.07%-0.36 0.36 氟他胺依托泊其-21.91% 0.36 10.63%-0.42 达卡巴嗪替加氟- 38.13% 12.90% 0.29-0.43 博来霉素亮丙瑞林- 9.81% 6.58% -0.45 0.25 异环磷酰胺鸦胆子油-10.26% 25.84%-0.46 0.22卡粕长春地辛-40.01

11、% 0.17 86.01%-0.47米托葱醍维甲酸- 14.01% 0.16 -0.56 -7727.24% 络粕 顺粕-26.95% -0.59 0.15 417.58% 去氧氟尿背复方氟尿喀呢- 100.00% NA 0.13 -0.97 B6去基斑螫胺维生素/斑螫酸钠-26.90% 0.10 15.93%-1.38羟基喜树碱环磷酰胺- 100.00% 0.10 NA -2.17 P53重组人氟尿喀呢脱氧核普腺病毒- 100.00% 0.07 24.87%-2.17尼莫司汀多柔比星脂质体-20.41% 0.07 10.97%-3.06惹花仁油柔红霉素-25.41% 0.05103.26 %

12、 -3.25长春瑞宾福莫司汀-25.45%0.02107.77 %-3.41琉喋吟叱柔比星数据来源：凯博信数据库三、单抗药物治疗肿瘤的研究进展抗肿瘤单抗药物研究已取得多方面进展，研究结果为应用于肿瘤治疗的可行性提供了重要依据。单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用研究结果表明，单抗与药物偶联物或与毒素偶联物对肿瘤靶细胞显示选择性杀伤作用，对表达有关抗原的肿瘤细胞作用强，对抗原性无关细胞的作用弱或无作用。研究还表明，单抗药物偶联物对肿瘤细胞的杀伤活性比无关抗体偶联物的活性强；药物与单抗偶联后对肿瘤靶细胞的活性比游离药物强。这种选择性杀伤作用是单抗药物用于肿瘤治疗的重要基础。免疫电镜观察可见单抗或单抗

13、偶联物能结合到细胞表面，经过受体介导的内化过程进入细胞。结合到肿瘤靶细胞表面的数量多，到非靶细胞的数量少；进入靶细胞内的数量多， 进入非靶细胞内的数量少。这种特异性结合和内化进一步阐明了单抗或单抗偶联物对靶细胞选择性杀伤作用的机制。单抗药物具有更高的疗效由抗人体肿瘤的单抗与药物构成的偶联物对移植于裸鼠的相应人体肿瘤生长有抑制作用。偶联物与相应的游离药物比较，一般具有更高的疗效或显示较低的毒性。曾与单抗进行偶联并在裸鼠进行疗效观察的抗癌药物有阿霉素、柔红霉素、平阳霉素、博安霉素、 丝裂霉素、新制癌菌素、氨甲蝶吟、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、顺钳以及长春碱类衍生物等。 使用的肿瘤模型包括肺癌、肝癌、

14、胃癌、结肠癌、乳癌、卵巢癌、脑胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤 和白血病等。来源于植物或细菌的毒素，由于有强烈毒性，很难作为治疗剂使用；但毒素（或单链毒素）与单抗的偶联物可在动物模型显示疗效。研究表明，单抗药物在动物体内呈特异性分布。静脉内注射抗肿瘤单抗，在肿瘤部位的浓度较高，显示特异性定位。 单抗与药物的偶联物通常仍保留原来单抗的分布特征，在靶肿瘤的浓度较高。确定单抗或单抗偶联物在体内具有靶向性，为进一步阐明其疗效提供了依据。单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用特定受体或特定的基因表达蛋白可能作为单抗药物的靶点。Rituxan是以B细胞的CD20分子为靶点的人鼠嵌合抗体，对非霍奇金B细胞淋巴瘤有疗效，

15、是第一个获美国 FDA批准用于治疗恶性肿瘤的单抗。Herceptin是抗HER-2/neu癌基因编码蛋白的单抗，临床研究对乳腺癌有效，与化疗药物联合有更显著的疗效，亦已获批准用于治疗肿瘤。表皮细胞生长因子受体 （EGFr）在人鳞癌、乳腺癌和脑胶质瘤等均有较高的表达。有报道，抗eGFr单抗与长春碱衍生物的偶联物在裸鼠体内试验显示良好的抗癌效果。抗eGFr的人鼠嵌合抗体已进入临床研究。 转铁蛋白受体在某些肿瘤有较高的表达。抗转铁蛋白受体单抗构成的免疫毒素对脑瘤细胞有高度细胞毒性；高度恶性的肿瘤对免疫毒素的敏感性更高。在人体乳腺癌和卵巢癌常见HER-2基因扩增而且相应的 HER-2 蛋白含量增高。抗

16、 HER-2蛋白单抗与抗 EGFr单抗联合使用对卵巢癌细胞的作用增强，显示相 加的抗增殖作用。CD30受体在霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞高度表达，可以作为免疫毒素攻击的靶 点。近年来，以血管内皮细胞为靶点的单抗药物受到广泛关注。实体瘤的生长与血管密切相关，肿瘤细胞增殖如果缺乏相应的血管新生成将不能发展为肿瘤。以内皮细胞为靶点的单抗药物，抑制血管新生成，可能达到抑制肿瘤生长的目的；而且静脉注射的单抗药物也易于到达靶部位（内皮细胞），不需要穿越细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。血管内皮生长因子（VEGF）在血管生成中有重要作用。据报道，抗VEGF的中和性单抗具有广谱的抗肿瘤作用，对移植于裸鼠的人体癌瘤

17、有显著疗效。 单抗药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用单抗偶联物对于抗药性肿瘤细胞仍显示较强的杀伤活性。对于长期使用氨甲蝶吟而出现抗药性的成骨肉瘤细胞，单抗氨甲蝶吟偶联物仍显示较强的杀伤作用。对于具有多药抗性（MDR）的肿瘤细胞，抗p-170糖蛋白单抗构成的免疫毒素可显示选择性杀伤作用。说明单抗药物有可能用于克服肿瘤细胞抗药性。 四、免疫球蛋白的结构和功能（一）免疫球蛋白的基本结构 四肽链结构所有Ig的基本单位都是四条肽链组成的对称结构。两条重链（ H）和两条轻链（L）。 每条重链和轻链分为氨基端和较基端。1 .人类Ig根据其重链稳定区的分子结构和抗原特异性的不同，分为五类： 类别与重链对应关系如下

18、分类：IgG、IgA、IgM、IgD、IgE,重链： 丫、 a、 心、6、 e2 .轻链可分为两型：K、人型根据氨基酸排列顺序的不同分为可变区（V）和恒定区（C）。（1）可变区：重链（H）近氨基端1/4或1/5区域内的氨基酸，轻链（L）近氨基端1/2区域内 的氨基酸多变称可变区。高变区：VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序特别易变化，这些区域称为高变区。三个高变区共同组成Ig的抗原结合部位，该部位也称为互补性决定区（2）恒定区重链和轻链的 C区分别称为 CH和CL,不同类Ig的重链CH长度不一，同一种属动物中，同一 类别Ig分子（如IgG） C区氨基酸的组成和排列顺序比较恒定。较链区位

19、于CH1与CH2之间，含有丰富的脯氨酸，因此易伸展弯曲，而且易被木瓜蛋白酶、 胃蛋白酶等水解。图表4免疫球蛋白的基本结构数据来源：凯博信数据库（二）免疫球蛋白的功能区免疫球蛋白多肽分子通过反复折叠形成的球形结构称免疫球蛋白的功能区每个功能区约由110个氨基酸组成，其氨基酸的序列具有相似形或同源性。其二级结构是反向平行的B片层轻链分VL和CL重链分VH和CH。不同类Ig的重链CH长度不一，IgG、IgA、IgD 有 CH1.CH2.CH3 。IgM、IgE 分 CH1.CH2.CH3.CH4功能区的作用：VH和VL是结合抗原的部位；CH和CL上具有部分同种异型的遗传志；IgG的CH2和IgM的C

20、H3具有补体C1q结合位点，可启动补体活化经典途径;IgG可通过胎盘；IgG的CH3可结合细胞表面的 FcR;IgE的CH2和CH3可与肥大细胞和嗜碱性粒细胞的IgE Fc受体结合（三）免疫球蛋白的水解片段木瓜蛋白酶水解 IgG得到两个相同的 Fab段和一个Fc段。免疫球蛋白的木瓜蛋白酶水解示意图5图表Pro ler Fragments数据来源：凯博信数据库胃蛋白酶裂解IgG得到一个具有双价活性的F （ab） 2段和若干个小分子多肽碎片（ pFc）免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解6图表门 1AJU?出 1TJUM- -LdT数据来源：凯博信数据库免疫球蛋白的胃蛋白酶裂解图表7数据来源：凯博信数据库（四

21、）J链和分泌片Ig单体使其成为多聚体分泌片:J链：J链是一条多肽链，富含半胱氨酸，由浆细胞合成。连接由黏膜上皮细胞合成和分泌，以非共价形式结合到二聚体上，并一起被分泌到黏膜表面。对分泌型IgA具有保护作用IGM和分泌型IGA的结构示意图8图表数据来源：凯博信数据库图表9人分泌型IGA和IGM的局部产生示意图数据来源：凯博信数据库免疫球蛋白的功能（一）V区的功能：主要功能是识别和特异性的结合抗原.Ig单体可结合两个抗原表位，为双价 Ab +Ag 发挥免疫效应B细胞膜表面的IgM和IgD是B细胞识别抗原的受体（二）C区的功能：1 .激活补体IgM, IgG13 + Ag经典途径激活补体IgG4.I

22、gA、IgE的凝聚物可经旁路途径激活补体2 .结合细胞表面的 Fc受体（细胞亲嗜性）3 .调理作用：颗粒性抗原 -IgG促吞噬细胞的吞噬5 . ADCC作用：肿瘤细胞等与 IgG结合，与NK.吞噬 细胞Fc受体结合，增强其对靶细胞的杀伤作 用6 .介导I型超敏反应：IgE穿过胎盘和黏膜免疫球蛋白的功能示意图10数据来源：凯博信数据库抗体的调理吞噬作用示意图11图表数据来源：凯博信数据库I型超敏反应的发生机制示意图12图表数据来源：凯博信数据库图表13抗体依赖性细胞介导的细胞作用数据来源：凯博信数据库在近20年深入研究和临床试验之后，单抗用于治疗癌症逐渐受到重视，并从临床试用阶段转变为美国FDA

23、批准的商品。本文介绍2种1998年底批准的非放射标记性单抗，同时，第3种单抗 在德国已经获批准，正在进行大规模临床试验。（一）1、概述 美罗华（rituximab ; Rituxan） 是第一个获准用于治疗人类肿瘤的单抗产品，于1997年11月获FDA批7B,现有资料提示，该药对大多数 B细胞淋巴瘤都有活性。美罗华是利用重组 DNA技术将鼠源免疫球蛋白（Ig）的可变区与人免疫球蛋白G1恒定区结合的鼠P人嵌合抗体，可在中华仓鼠卵巢细胞中大量产生。研究发现，美罗华与正常和恶性B淋巴细胞的CD20受体发生反应，而不与任何非造血组织和B细胞前体、浆细胞、T淋巴细胞、单核细胞、树突状细胞或干细胞发生反应

24、。抗体与 CD20阳性细胞结合，在补体和效 应细胞存在情况下发生溶细胞反应。另有证据表明,CD20是一个很重要的阻止凋亡发生的钙离子通道受体；抗体与CD20受体结合可促进凋亡。有理由认为，在已观察到的抗肿瘤机制中，与CD20受体结合的反应比免疫途径更重要。美罗华的临床试验始于 1993年。每周给药1次共4周的方法在低度恶性 B细胞淋巴瘤（按工作 分类为AD）有效率为47 %。在一项166例化疗后进展的低度恶性淋巴瘤患者进行的试验中，美罗华治疗滤泡型淋巴瘤有效率约60 %。对工作分类 A亚组小淋巴细胞型、慢性淋巴细胞白血病样（CLL2like） 和 Waldenstroms样淋巴瘤有效率为10

25、%15 %，中位缓解时间13. 2个月， 至少87 %的患者有可测量的肿瘤退缩。药代动力学研究显示：血中美罗华水平通常在治疗后持续升高36个月。一些患者肿瘤退缩缓慢，延迟至数月后才出现肿瘤缩小。血中药物浓度持续时间与肿瘤缓解可能性有关。美罗华的疗效，与患者年龄、LDH水平、0 2微球蛋白水平或以前使用慈环类药物无关。与骨髓 受侵、结外受侵、巨块型患者相比，肿瘤负荷小的疗效更好。在有效率最高的亚组患者中包括以前行干细胞移植后复发的患者，有效率为73 %（18P23）。对如此高有效率可能的解释是：这些患者 治疗开始时肿瘤负荷小，因为对这些移植后患者观察密切，一旦复发即得到治疗，且事实上所有患者均为

26、滤泡型淋巴瘤。滤泡型和非滤泡型低度恶性淋巴瘤有效率的不同与抗原表达水平有关，滤泡型表达水平高。美罗华的主要不良反应包括发热、寒战、皮疹、恶心、喉部痉挛、呼吸困难和 低血压。这些症状仅为轻至中度，多数发生在第1次治疗时。这些毒性的发生机制似乎是由于美罗华与循环中 CD20阳性B淋巴细胞（包括正常和恶T淋巴细胞 ）发生反应所致。除非患者循环 中B淋巴细胞在治疗前已用美罗华耗尽，否则，不同程度的类似反应都会发生。这是一种血循环中B淋巴细胞上特异性抗原抗体结合反应的结果，并不是抗体本身的问题。一些与循环中B细胞无交叉反应的抗实体瘤鼠源抗体即使用量以g计算快速静脉给药也无任何毒副作用。另一方面，快速输入

27、与循环中 B细胞发生反应的大剂量单抗可导致严重反应 ，包括严重低氧血症、重度低血压及死亡。对肾功能衰竭、肝硬化、一般情况差的患者，尤其容易出现与该反应有关的威胁生命的并发症。淋巴细胞计数超过5000个心L - 1的患者（即这组患者可能会出现强烈的反应）及上述有严重内科情况的患者可用美罗华治疗，但建议第1次治疗开始时输注速度应减慢甚至少于50mg h - 1 o这种反应通常在治疗后30min2h以后才会出现，但也可在抗体输注的几分钟内发生。2、对美罗华有效的患者再次治疗时的安全有效性一组60例患者的研究表明，初次接受美罗华治疗后达到完全缓解或部分缓解者，复治有效率达41 %，中位有效期大于10个

28、月。毒性与初治时相似，包括已知的在首次给药时与循环中B细胞发生反应引起的相关毒性。有时效果比初治时更好更持久，这可能与患者在复治时肿瘤负荷更小有关。再次治疗无效不仅与CD20表达丢失无关，而且与宿主产生针对抗体的免疫反应也无关。对美罗华耐药很可能与缺乏依赖CD20受体抗凋亡效应有关，此效应由CD20受体提供给细胞。这不但可解释为什么淋巴瘤,患者对初次化疗无效，而且还提示对美罗华的有效率也相对较低。此外有较长病史的滤泡型淋巴瘤患者即使对化疗无效，也可能对美罗华有效。3、美罗华对荷有大肿块进展缓慢的淋巴瘤的作用早期的研究将肿瘤直径大于7cm的患者排除在外，尽管在肿瘤直径 57cm的患者中也有大约4

29、0 %的有效率，但倾向于肿瘤越小有效率越高。在一项31例肿瘤直径大于10cm的患者研究中，总有效率48 %，其中55 %为滤泡型淋巴瘤，占治疗组的大部分。研究资料提示，任何单个病灶的大小并不象肿瘤负荷和CD20的表达水平那样重要。4、抗体剂量与有效率的关系在一项低度恶性淋巴瘤试验中，患者接受8周治疗，有效率大约60 %，但尚不清楚是否效果更持久。5、美罗华对低度恶性淋巴瘤化疗效果在一项38例低度恶性淋巴瘤研究中，80 %为初治，用美罗华联合环磷酰胺 +阿霉素+长春新碱+泼尼松方案(CHOP)治疗，有效率为100 %，中位无进展生存大于 2. 5年。与单用CHOP和单用美 罗华相比，毒性没有增加

30、。美罗华给药的准确时间并不重要，化疗同时维持血循环和组织中抗体浓度可能更重要。6、美罗华对中度恶性淋巴瘤的疗效法国一项54例患者临床试验8 ,12例套区(mantle zone)淋巴瘤和30例大细胞淋巴瘤，总有效率为31 % ,中位缓解期大于8个月。套区淋巴瘤有效率为 30 %，大细胞淋巴瘤为37 % o 这是一项随机的n期试验 ,2组患者土匀接受8周的抗体的治疗。一组接受375mg - m-2，每周1次共8周，另一组在第1周给予标准剂量后，第28周给予500mg - m- 2，每周1 次,2组有效率无差异。7、美罗华对中度恶性淋巴瘤化疗的效果一项31例中度恶性淋巴瘤患者的试验，其中19 %为

31、大细胞滤泡型淋巴瘤 (工作分类D) ,68 %为大细胞弥漫性淋巴瘤(工作分类G)，所有患者均为初治。在这些患者中联合应用CHOP和美罗华，结果与低度恶性淋巴瘤患者一样，毒性无增加。客观有效率高达 96 %，其中63 %完全缓解和33 %部分缓解。这项研究方法为，在每周期CHOP治疗前48h输注美罗华,3周为1周期。8、美罗华对慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的疗效关于这方面从理论上涉及2个问题。一是由于循环中淋巴细胞计数过高而导致可能的毒性，另外大多数CLL细胞CD20表达水平过低而可能基本无毒性反应，也无显著的抗肿瘤效果。最近的报道证实了第一种情况，即在血淋巴细胞计数高的患者中发生了34度毒性

32、。一项研究还观察到，出现严重反应的患者，其血中白介素6和肿瘤坏死因子水平明显提高。剂量爬坡试验证明，淋巴结中淋巴细胞增多的情况有一定程度减少，但该效果持续时间有限。治疗淋巴细胞计数高的CLL患者的美罗华用量可能因经济原因而难于实现。更好的策略是寻求将该抗体用于其他方式治疗有效后的维持或巩固治疗。9、美罗华对类巨球蛋白血症淋巴浆细胞样淋巴瘤(Waldenstroms l ikelymphoplasmacytoid lym2phoma) 的疗效与CLL和小B细胞淋巴瘤有所不同的是，这组疾病相关的 B淋巴细胞CD20表达水平高。而且,尽管这组患者通常血中恶性B淋巴细胞克隆增加，但淋巴细胞的数量远不象

33、CLL中那么多。一项 7例患者的报道中，有4例客观肿瘤缓解，未发现更多的毒性反应。CHOP和CHOP加美罗华的临床随机对比试验正在进行。在大剂量化疗加自体造血干细胞移植 的试验中，正在评价干细胞收集前行CD20阳性细胞体内净化，以及骨髓功能恢复后应用美罗华行巩固治疗的价值。因为 CD20在CLL的淋巴细胞和浆细胞上表达微弱，对化疗有效的 CLL和骨髓瘤患者用美罗华行探索性巩固治疗的试验正在进行。由于美罗华对复发患者有效，用该药进展缓慢型淋巴瘤首次治疗效果的评价正在进行中。最近，该抗体正在用于与艾滋病相关的淋巴瘤或中枢神经系统淋巴瘤的治疗，而这两组患者在最初的试验中是被排除在外的。(二)Herc

34、eptinHerceptin( Trastuzumab) 是一种重组 DNA 衍生的人源化单抗 ，是FDA 1998 年10月第一个批准 用于治疗实体瘤的单抗。基础资料是用该药治疗转移性乳腺癌中高度表达Her22Pneu受体的患者。该药可能又t高度表达Her22Pneu受体的其他肿瘤也有活性。Her22Pneu是一个185kd的跨膜受体，结构与表皮生长因子 (EGF)受体高度同源。过度表达erbB2原癌基因导致 Her22Pneu受 体在细胞表面过度表达和加速细胞增殖。Herceptin是一种与P185Her22Pneu受体发生反应的鼠P人免疫球蛋白IgG1嵌合抗体。通过重组DNA技术在中华仓

35、鼠卵巢细胞中产生。Hercep2tin与受体结合导致受体内在化，并抑制EGF和Neu分化因子与受体结合。这种抑制作用影响磷酸化及细胞增殖信号的传导通道。此外，还可以在体外介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)Herceptin的药代动力学研究表明，每一次短时间静脉注射10 ,50 ,100 ,250 ,500mg均显示出剂量依赖性。随着剂量的提高，平均半衰期延长并且清除减少,10和500mg剂量水平的半衰期分别为1. 7d和12d o在推荐负荷剂量每周250mg，然后静脉注射100mg ,中位稳态血药浓度为59. 7心g mL - 1，中位清除半衰期为 6. 2d o 在46例过度表达

36、Her22Pneu的转移性乳腺癌患者中，采用每周1次注射给药。第1周静脉给予 负荷量250mg，然后，每周1次静脉注射100mg，共10周。肿瘤客观缓解率为12 %(5P43),包才1例CR和4例PR。Herceptin和顺粕联合治疗了 37例转移性乳腺癌，抗体首次剂量为 250mg , 然后100mg每周1次静脉注射共9周；顺粕为75mg - m- 2 ,d1 ,d29和d57。肿瘤客观缓解率为24 %(9P37 ,均为部分缓解)，中位缓解时间5. 3个月。毒性与二药单用大致相同。FDA批准的基础资料包括 222例以前化疗后进展的转移性乳腺癌和469例未治疗过的转移性乳腺癌，所有患者Her2

37、2表达为2 +或3 +。均接受Herceptin负荷量4mg - kg - 1 ,然后每周给 予2mg-kg - 1。如果没有发生输液相关毒性反应，第1次输注时间为90min，以后治疗输注30min。222例化疗失败患者参加的是开放性非随机试验，其中66 %以前接受过辅助化疗，68 %因转移至少接受过2种化疗方案，25 %大剂量化疗加自体造血干细胞解救后复发。采用I期临床研究推荐的给药方法,8例获CR ,26例获PR，有效率15 %，中位缓解时间为9. 1个月，中位生存期13个月。 在Her22 (3 + )的患者疗效为 18 % ,Her22 (2 + ) 患者有效率为 6 %( P = 0

38、. 06)。Vogel等报道，Herceptin单药一线治疗112例Her22Pneu高表达的晚期乳腺癌患者，给药方法有2种，一种采用I期推荐的给药方法，另一种负荷量每周8mg - kg - 1，静滴90min，直至肿瘤进展。二剂量组在疗效上无差别。共6区J CR ,20例PR，有效率30 %。中位缓解期8个月，中位生存期13个月淇中Her22Pneu (3 + )者有效率达31 %。469例以前未接受过化疗的患者随机分入化疗组或不加Herceptin组,动物研究提示，在抗体存在的情况下，可增加化疗药的细胞毒作用。将以前未接受过慈环类化疗的患者随机分为单用抗体或抗体加多柔比星(60mg - m

39、- 2 )和环磷酰胺(600mg - m- 2 )静脉注射每3周1次，共6周期。以前辅助治疗时曾用过慈环类药物者被随机分为单用单抗或抗体加紫杉醇175mg m- 2，静脉点滴3h，每3周1次图表14 HER22表达与转移性乳腺癌的疗效和无进展生存时间的关系典物疗藏，%生存时间，月Her 2(：*)Her： (3-n)HsriC -)H417小能行相小建分析H+ T21.444.47. 1T16143,22 2H-A40537.67.3n367.1上.9苴:品啊皿紫杉留油:算事比星X小碑T.基一司数据来源：凯博信数据库估计仅25 %30 %转移性乳腺癌患者过度表达Her22。因此，适于临床试验的

40、所有转移性乳腺癌患者中17 %X25 %= 4 %可能有望在化疗后疾病进展时对Herceptin有效。与单用化疗相比，化疗加Her2ceptin治疗的患者有效率更高，且缓解期更长，提示在治疗乳腺癌时最好是与化疗联合应 用而不是单用。在这些试验中与Herceptin相关的急性毒性见下表。图表15 HERCEPTIN单用或与化疗联合的毒性及不良反应小良反应发生率/HH+TT H4A/CA；C发热35492336J4慝战41435U慧心335197677呕吐264122439&拶183818 ML7感染204727 VJL心济5件87度）4119)数据来源：凯博信数据库单独使用Herceptin观察

41、到的毒性类型和发生频率与许多单抗一样，尤其类似于与循环细胞的抗原反应。EGF受体家族表达于许多循环细胞，如激活的淋巴细胞。假设这些细胞在网状内皮系统被快速清除，而这种清除又与细胞因子的释放有关，就可以解释这些症状。因为这些受体在与单抗连接之后是被调节的（内在化或细胞内摄作用）,组织中的细胞被抗体饱和，导致抗原下调。当这些 细胞进入循环中，因为细胞表面抗原极少，它们在网状内皮系统中不被清除。因此，除非在输注开始后很快测量，否则是测量不到的。毒性在第1次输注单抗后最明显，在以后的治疗中只要保持同样血清单抗水平就不会发生毒性。与Herceptin相关的主要的远期毒性是心功能紊乱，可能是因为受损心肌修

42、复期间Her22表达增加所致。资料表明，心脏毒性在使用紫杉醇时并不增加，但ADM ,CTX 加Herceptin可增加心脏毒性。这可能与化疗药尤其是ADM与单抗之间协同效应有关，而且可能与ADM输送到心肌的量增加有关，因为ADM与单抗之间有疏松连接。这样看来，Herceptin与紫杉类联用时比与慈环类联用更安全。在近来研究的基础上，建议对Her22Pneu表达和淋巴结均为阳性的乳腺癌辅助治疗先用 ADM +CTX ,然后用Herceptin +紫杉醇。在过度表达Her22Pneu的患者中行大剂量化疗加干细胞移植后使用Herceptin也可能是合理的。Her22Pneu在许多肿瘤中均有过度表达，

43、包括前列腺癌和卵巢2123 。过度表达 Her22Pneu的患者在理论上都可作 为应用Herceptin的临床试验的入选者。（三）1721A1721A 单抗（edrecolomab Panorex ; Centocor ,Malvern ,PA）是一个鼠源 IgG2 a 单抗，可与在各种腺癌和正常上皮组织中发现的一个37 X 10340 X 103球蛋白发生反应。该物质不进入血循环，其功能还不太清楚，但被认为与细胞粘附有关。1721A可通过不同机制产生抗肿瘤效应。在体外 ，1721A作用于人单核细胞产生ADCC作用。因为它是一个鼠源单抗，在输注给人体后产生人抗鼠抗体的几率较高。人抗鼠抗体（Ab

44、2）中的一些与1721鼠抗体（Ab1）的基因型起反应。作为 B细胞增殖基因型网络控制中的一部 分,Ab2产生对抗自身的抗体，包括与Ab2的基因型发生反应的抗体 （Ab3）。Ab3实际上是内源 性人类抗体，与Ab1 一样有相同抗肿瘤抗原反应。在接受1721A治疗的患者中观察到这种现象，而且正在被应用于制作包含Ab2的人源疫苗。对1721A在80年代初期广泛进行了临床试验。研究显示，单次注射151 000mg是安全的，但50 %患者在单次注射后产生人抗鼠抗体。应用放射性标记抗体和免疫组化分析证明1721A可被肿瘤摄取。遗憾的是，在转移性大肠癌患者中很少观察到肿瘤缓解。于19901992年间在德国进

45、行的一项多中心随机性辅助治疗结果发表以后，1721A的抗癌前景发生了改变。 入组患者均为 DukesC期行完全切除以尽可能根治的结肠癌患者。189例被随机分为观察组（90例）或术后应用1721A 500mg静注，然后100mg静注，每月1次共4月（99例）。不良反应仅有轻微全身症状（如发热和寒战）及轻中度消化道症状（如腹痛、恶心和腹泻），371例中4例（1.1 %）发生过敏反应。中位随访5年,在无病生存和总生存方面有统计学显著差异。1721A治疗组死亡率减少 30 %，肿瘤复发减少27 %。在这些关键指标上提高 的重要性可与在美国进行的52氟尿喷咤（5Fu） +左旋咪嘎的试验作为结肠癌辅助治疗方案相媲美。中位随访7年,抗体治疗组复发率仍减少23 %，死亡率减少32 %。1721A在德国于1994年被批准用于治疗 DukesC期结直肠癌。北美的一些试验正在比较5Fu +左旋咪