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1、动脉粥样硬化消退的研究进展匿堂堡姿.生旦筮鲞筮盟MedicalRecapitulate,Mar2007,v01.13,No.691O111213jl4izedboneallografiJJ.Bone,2002,30(2):422_427.郭亭.肢体移植的研究进展J.医学研究生报,2001,14(1):75.77.15陈敏,宋建榕.带血管同种异体骨移植研究进展J.生物骨科材料与l临床研究,2004,l(2):28.30.l61JonesJWJr,VstunerEl,ZdichavskyM,eto1.Long-termsurvivalof8Ilextremitycompositetissueall
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4、合血管的髂骨膜包绕同种异体骨联合移植治疗骨缺损J.中国综合l临床,2000,16(9):629.KushiboK,NezuK,NishizakiK,eta/.Trachealallolantati0nmalntininscartilageviabilitywithlong-termcryopreservedallograftsJ.Ann31aoraeSurg,2001,71(5):1666.齐战,杨大运,王善政.海藻糖在器官组织保存中的应用J.国外医学呼吸系统分册,2005,25(3):210.212.收稿日期:2006-07.20修回日期:2007-02.12动脉粥样硬化消退的研究进展寇民生
5、(综述),罗兴林(审校)(泸州医学院附属医院心内科,四1iI泸州6460O0)中图分类号:R543.5;R363.21文献标识码:A文章编号:1006.2084(2007)06-0425-03动脉粥样硬化(AS)病变都具有平滑肌细胞增生,胶原纤维,弹力纤维和蛋白多糖等结缔组织基质形成,以及细胞内外脂质积聚的特点.受累动脉的病变从内膜开始,先后有多种病变合并存在,包括局部有脂质和复合糖类积聚,出血和血栓形成,纤维组织增生和钙质沉着,并有动脉中层的逐渐退化和钙化,管腔狭窄甚至闭塞.随着人们生活水平的提高及各种不良生活习惯的影响,其发病率有逐年上升的趋势,但是通过控制各种危险因素可以使粥样斑块消退,
6、实验动物的As病变,在用药物治疗和停止食用致As饲料一段时间后,病变甚至可以完全消退.经人体血管造影证实,控制和治疗各种易患因素后,AS病变可部分消退.因此,在As性疾病发病率和病死率不断上升的今天,研究使斑块消退,病变逆转的方法有着极深远的意义,相关的研究取得了很大的进展,而消退粥样斑块方法的发现无疑是心脏病领域的重大突破.本文就目前有关As斑块消退方面的研究进展作一综述:1AS消退的理论依据及实践探讨1.1饮食控制Armstrong在对猿猴做的实验中,给猿猴食用含饱和脂肪酸(41%)和高胆固醇(1.2%)的膳食17个月,造成重度As模型,然后改用低脂肪(4%),无胆固醇或高玉米油(40%)
7、的膳食40个月,观察到As病变的明显?肖退,提示在严格控制饮食的条件下,可使As病变消退.1.2运动Kramsch等n随机将猿猴分为3组:A组给以单纯植物性饲料喂养36个月,B组给以植物性饲料喂养12个月后改用致AS病变饲料喂养24个月,C组给以植物性饲料l8个月后改用致As病变饲料喂养24个月,A,B两组保持日常生活习惯,C组则每天接受平板运动,结果提示前两组均可见因AS病变所致的明显冠脉狭窄,C组则表现为冠脉As病变的延迟出现且冠脉直径较A,B两组明显为大.提示运动可延缓冠脉As病变发生发展.孙艳芬等研究发现,在小鼠服用鱼油和维生素C的同时进行8周有氧运动,其防止体内脂质过氧化的作用比仅服
8、用抗氧化药物更为明显.因而可以认为,将运动与补充外源性抗氧化剂相结合,可起到协同作用.1.3降脂治疗As的发生与脂代谢异常密切相关,其主要病理变化是动脉壁出现粥样斑块,而胆固醇和胆固醇脂则是构成粥样斑块的主要成分.不稳定斑块的特征之一就是具有偏心性的,体积相对较大且质软的脂质核心.降脂药物通过降低血脂,可减少斑块脂质核心的体积,减少单核/巨噬细胞的脂质摄入量,所以,降脂治疗不但有减少脂质核心及斑块体积的远期疗效,还有减少炎性介质等活性物质和稳定斑块的近期效果.目前的研究显示,高密度脂蛋白(HDL)具有抗炎,抗氧化及增加内皮细胞抗氧化低密度脂蛋白(LDL)的毒性等功能,提高HDL浓度能从多方面稳
9、定粥样斑块,预防斑块破裂.李建新等b研究发现,辛伐他汀治疗前后,伴随着血脂水平的降低,颈动脉扁平斑与软斑数量明显减少,有统计学意义.过去2年,美国,加拿大,欧洲和澳大利亚等53个研究中心在对349例心脏病患者使用statin类药物降胆固醇的研究发现,LDL或不良胆固醇减少到<2mmol/L的水平,动脉脂肪沉积也会有小幅回落,几乎1/5患者的动脉硬化症严重程度都出现了某种降低.该研究表明,statin类药物使LDL水平降低50%以上,同时让HDL或良性胆固醇水平升高15%.这种胆固醇水平的变化是有史以来针对statin类药物的重要试验中最为显着的.1.4抗氧化目前认为LDL的氧化产生氧化低
10、密度脂蛋白?426?堂堡渣Q生旦筮l3卷第6期MedicalRecwoitulate,Mar2OO7,Vo1.13,No.6(ox-LDL)是AS病变发生的中心环节J.LDL在体内经氧化修饰为ox-LDL后,不再与LDL受体结合,转而与清道夫受体结合进入细胞.与LDL受体不同,细胞内胆固醇水平升高不能抑制清道夫受体的活性,从而造成胆固醇在细胞内的过度积蓄,导致泡沫细胞的形成,促进AS病变的发展,因此降低机体的氧化应激状态有助于预防AS和稳定斑块.另外,大量体外研究证明抗氧化剂能改善内皮细胞及平滑肌细胞的功能,动物模型研究也显示维生素E能有效地抑制As病变的形成和发展.常红等利用体外培养人脐静脉
11、血管内皮细胞,建立了氧化损伤模型,用维生素E进行干预,结果显示,维生素E对ox-LDL诱导的血管内皮细胞损伤有一定的保护作用.维生素E(又称为a一生育酚)可通过消除氧自由基,延缓LDL的氧化,并可通过减少单核细胞进入血管内皮下层,抑制血小板粘连,凝集和释放,以及通过抑制细胞表面黏附分子的表达和功能等机制来发挥抗AS的作用.有资料显示,只有当维生素E完全消耗后,脂质过氧化才会发生【.另外,丙丁酚也可消除氧自由基,抑制LDL的氧化修饰,Fruebis等研究发现,1%丙丁酚就可使LDL的氧化延滞时间延长8倍,并能减少AS斑块面积.1.5抗炎炎症在AS发展中的作用日益受到重视.各种危险因素损伤血管内皮
12、,上调产生单核细胞集落刺激因子和单核细胞趋化蛋白一1,趋化募集并增殖单核/巨噬细胞,同时分泌的各种细胞黏附分子促使血小板,粒细胞,单核细胞等黏附于血管内皮,并释放多种生物活性因子,触发启动炎性反应,促使AS病变的发生和发展.AS病变发生发展过程中,从脂质条纹到纤维板块和粥样斑块,始终都有各种炎性细胞和大量炎性介质的参与.病原体感染主要是通过触发炎性反应促成AS病变发生,因此控制炎症就成为消斑,防治As病变进展的有效措施.在这方面,有关他汀类药物的作用机制以及核受体过氧化体增殖物激活型受体(PPAR)的研究倍受瞩目.近年来大量研究表明,他汀类药物不仅能通过降低胆固醇,减少急性冠状动脉事件的发生,
13、同时也是一种强力的抗炎药物,能通过多种途径改善血管内皮功能,稳定动脉粥样斑块.PPAR具有抗炎,调节免疫反应等功能,是机体对炎症进行负反馈调节的关键环节,研究新的PPAR激动剂对保护动脉壁,稳定动脉粥样斑块有非常重要的作用.Nae,h.v等发现,在流感发病季节注射接种流感疫苗可使心肌梗死发病危险性减少2/3,并可降低慢性冠心病患者心肌梗死复发率.Nichol等n.的研究进一步证明,应用流感疫苗能显着降低心脑血管事件发生率.1.6调控细胞凋亡调控细胞凋亡被证实为消退粥样斑块的一种有效措施,也为斑块消退的治疗指出了一个新的方向.Memers等_l用球囊拉伤大鼠颈总动脉内膜复制再狭窄模型,通过损伤局
14、部短时间应用蛋白酶体抑制剂MG132(Z.u.u.Leu-CHO,三肽基乙醛)lmmol/L,可显着抑制新生血管内膜的增生,其机制与抑制细胞增殖,减少巨噬细胞浸润和促进细胞凋亡有关.1.7抗斑块内血管新生近年的研究发现,粥样硬化病变局部的动脉内膜常出现病理性新生血管,它们可促进粥样硬化的发展甚至诱发斑块出血和斑块破裂.伸展入斑块内,具有高通透性的新生血管成为板块中脂蛋白的主要来源.通过这种途径使得在As晚期病变中,在大的纤维帽覆盖的情况下,斑块内的脂质积聚仍能进行.新生血管提供了炎细胞进入斑块的通道,使得基质降解,消弱纤维帽,导致斑块不稳定.抗斑块内血管新生治疗可稳定粥样斑块,缩小斑块体积,逆
15、转粥样硬化病变.Vincent等ll证明,他汀类药物具有抑制内皮细胞的迁移黏附和抗血管新生的作用,它可降低基质金属蛋白酶()的分泌而达到降脂以外的作用.应用重组内皮抑素治疗apoE一小鼠后,内膜新生血管显着减少,粥样斑块显着缩小,且早期治疗对斑块抑制更明显ll.1.8抑制细胞趋化单核细胞和平滑肌细胞向内膜迁移是AS发生发展的关键步骤.单核细胞和淋巴细胞及平滑肌细胞的迁移都要受到趋化因子,黏附分子等细胞因子的调控,由此认为,AS与趋化因子关系密切.斑块形成过程中自细胞的捕获,血管生成,平滑肌的迁移和增殖等均与趋化因子的作用密切相关,正因为趋化因子在AS发生发展中的重要地位,以趋化因子及其受体作为
16、重要靶点的抗AS治疗的研究越来越多.Guo等将ccR2(单核细胞表达CC趋化因子受体2)缺陷的小鼠骨髓移植到易感食饲性AS小鼠体内,可大大减少其AS的形成.因此,对CCI.功能的药理干预作为抗AS的靶点成为可能.李爱民等研究显示,血管紧张素受体拮抗剂氯沙坦可减轻加速性家兔股动脉早期AS血管内膜增生,抑制趋化因子单核细胞趋化蛋白一1(MCP-1)蛋白表达,并降低AS家兔主动脉组织内胆固醇含量,这可能有助于防治早期AS的发生与发展.董波等ll通过高脂饮食及内皮损伤术建立兔AS模型,用Losanan25mg(kg?d)喂养4个月,观察血管内膜的变化,同时做免疫组化及原位杂交,分别观察MCP-1的蛋白
17、及基因表达.结果发现Losanan治疗组兔主动脉内膜面积及内,中膜面积之比均小于未治疗组,其MCP-1的蛋白及mINA的表达亦明显减少,表明IJ0可通过抑制MCP-1的产生而具有抗AS作用.1.9保护血管内皮各种危险因素造成的动脉内膜损伤是AS病变发生的始动环节.内膜完整性的破坏可造成通透性和分泌功能障碍,促进血液中的脂质进入动脉壁,引发中膜平滑肌细胞向内膜迁徙并大量增殖.与此同时,内皮损伤处引发大量血小板黏附,聚集,并被暴露的胶原等激活,释出多种血管活性物质和细胞因子,使大量单核细胞及淋巴细胞聚集到粥样斑块(特别是斑块的肩部)并被激活,合成分泌多种蛋白酶导致斑块的纤维帽薄弱,斑块的不稳定性增
18、大而易于破裂.因此,保护动脉内皮细胞既是预防AS病变的形成,也是预防粥样斑块破裂的关键之一.保护血管内皮细胞包括用抗氧化剂或自由基清除剂等控制内皮细胞的氧化应激以及恢复或增强一氧化氮的功能等方面.大量的体内外研究已证明,应用保护血管内皮细胞抑制其活化的药物如血管转换酶抑制剂,他汀类药物,对稳定AS斑块有重要意义.对猴进行的动物实验中显示,在给予几乎无调脂效应剂量普伐他汀时,可以明显改善内皮功能ll.而辛伐他汀可能通过动员骨髓内皮原祖细胞进入血液中,并且黏附在血管受损部位,促进大鼠因球囊扩张引起受损的动脉内皮的修复.2问题与展望AS的发病机制及危险因素的阐明为斑块消退的研究提供了理论依据,动物实
19、验及治疗实践中消斑措施的有效性也医生姿7年3月第l3卷第6期MedicalRecaoitulate,Mar2O07.Vo1.13.N0.6证实了As斑块的可逆转性.但由于As疾病的多因性和发病机制的复杂性,其发生发展的许多环节尚未完全阐明,而且同一种机制有时起着正反两方面的作用,如斑块外的血管新生可通过促进侧支循环的建立从而改善缺血区组织器官的血供;而斑块内的血管新生则是斑块不稳定的重要促发因素.因此,如何在发挥其有利效应的同时抑制其不利效应,促进斑块消退,促进As病变的逆转就成为需要进一步研究的目标.参考文献:1KramschDM,AspenAJ,AbramowitzBM,eto11.Red
20、uctionofcoronaryatherescleresisbymoderateconditioningexerciseinmonkeys?onanetherogricdietJJ.NE,gJMed,1981,3O5(25):14831489.2孙艳芬,许豪文.鱼油和维生素C对小鼠自由基代谢和抗氧化的影响D.华东师范大学运动人体科学硕士学位研究生论文,1999.3李建新,唐红.辛伐他汀治疗颈动脉粥样硬化的血脂和超声监测J.医学综述,2005,11(9):862.,4RossR.Thepathogenesisofathemselemsis:aperspectiveforthe1990sJ.Na
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27、atintherapyacceleratesreendotlelialization:anovclefectinvolvingmobilizationofborew-derivedcndothelialprogenitorcells【JJ.Circulation,2O02,105(25):3017,3024.收稿日期:2006-0719修回日期:2006-12-20肿瘤坏死因子.】【,单核细胞趋化蛋白.1与自然流产的研究进展杨俊英(综述),米亚英(审校)(山西医科大学大同分院免疫与病原生物学研究所,山西大同037008)中图分类号:R714.3文献标识码:A文章编号:1006-2084(200
28、7)06-0427-03摘要:近年来研究发现肿瘤坏死因子一a(邢-a)与不明原因自然流产的关系密切.TNFa与肿瘤坏死因子受体()结合介导的生物学效应是导致自然流产的机制之一.TNF-Q和TNFR均可以细胞膜结合型和可溶型两种形式存在,它们之间的表达失衡对自然流产的发生可能产生一定影响.单核细胞趋化蛋白,1(MCP-1)作为趋化因子家族的一个主要成员参与了胚胎着床过程,也与流产有关.田a与MCP-1之间存在着相互关系,可能在自然流产发生中发挥协调作用.本文就TNF-Q及MCP-1与自然流产的研究进展作一综述.关键词:肿瘤坏死因子一a;单核细胞趋化蛋白一1;自然流产OeveatofhlmorNe
29、erotFactor-andMonocyteOwmotacticProtein-linSpontaneousAbortion,MIYa-yg.(InstituteofImmunityandPathogenyBiology,DatongCo/egeofShahX/Med/ca/l矗ay,Oato,037O08,Ch/na)Abstract:Recentstudieshasfoundthattlereisacloserelationshipbetween1NF-aandunknownspontaneousabortion.1hecombinationof邢-aandrI1FRr舢bringabou
30、tortainbiologicaleffect.whichisoneofthemechani锄resultinginspontanabortion.B0tl邢-aandrI1FRr舢existintheformofcombwitlcelln姗一braneandsoluble.Thei0nimbalanceof1NF-aandrI1FRmayhavesoniceffectonspontanaboiion.MCP-lasoneofthemembersofchemokinefamilyhasbeeninvolvedintleo0urseofembryoimplantation,whichisalso
31、concernedwithsoontanabortion.lerantualrelmionsldpbetweenTNFaarldMCP-lmayhavecoordinatedeffect.inthedevdopmentofspontanecsabortion.sarticlereviewstledevelopmentof邢-aandMlinspontanooqlsabortion.Keywords:Tumornecrosisfactor-a;Monocytechemotactlcproteinl;Spontanoasabortion自然流产是妇科常见病,尤其是早期自然流产更为常见,发生率为10
32、%20%.如连续发生3次或3次以上称为习惯性流产.其病因与遗传,内分泌,感染,内生殖器解剖异常以及自身抗体有关,但仍有5o%以上流产患者原因不清.临床上称为不明原因的自然流产.临床观察及动物实验发现母体和胎儿一胎盘单位的免疫异常可能与不明原因自然流产有关.近期研究表明,免疫因素在自然流产中起着重要作用,认为妊娠是同种移植现象,流产是移植排斥的结果.肿瘤坏死因子一a(rNF_a)和单核细胞趋化蛋白.1(MCP-1)参与了移植排斥反应l3J.1Tl-u与自然流产1.1TNF-o产生和分泌TNF-o的细胞来源极为广泛,包括多种免疫细胞,内皮细胞,成纤维细胞,表皮细胞,角质细胞,平滑肌细胞,星形角质细胞,成骨细胞等.人rINF.a基因编码前体蛋白,其信号肽将前体蛋白固定于细胞膜表面,成为具有活性的跨膜rINF(分子质量为26