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1、基于聚乳酸/聚乙二醇两亲性嵌段共聚物的立构复合型温敏性物理水凝胶两亲性嵌段共聚物在水溶液可自组装成胶束,并在环境刺激响应下发生相转变形成物理交联水凝胶(简称物理凝胶)。两亲性嵌段共聚物物理凝胶的温度敏感响应相转变特性、力学性能与共聚物嵌段的拓扑结构、化学组成、结晶结构、亲 水-疏水之间的平衡以及溶剂环境密切相关。聚左旋乳酸(PLLA)和聚右旋乳酸(PDLA)为典型的对映异构体,并具有多种结晶结构。单独的 PLLA 或 PDLA 形成同质结晶(HC),而共混物或者立构嵌段共聚物 中同时存在 PDLA 和 PLLA 时可形成立构复合(SC)结晶。因此,通过制备聚乳酸/聚乙二醇(PLA/PEG)物理
2、凝胶,并将 PLLA/PDLA 立构复合结晶引入凝胶体系中,改变物理凝胶的交联作用点和交联方式,即可调控体系的溶胶-凝胶相转变形式、临界相转变温度、力学性能和药物控制释放速率。本文首先制备了一系列不同 PLLA/PDLA 比例的 CBABC 型 PLA/PEG 五嵌段共聚物, 即 PDLA-PLLA-PEG-PLLA-PDLA 共聚物。通过改变 PLA/PEG 五嵌段共聚物的立体结构、立构规整度、序列结构,采用试管倒置法、动态光散射(DLS)、流变实验、药物体外释放实验等测试,系统的研究了物理凝胶化、凝胶-溶胶相转变、流变性能、体外降解和药物释放行为,同时利用同步辐射广角 X 射线衍射(WAX
3、D)和小角 X 射线散射(SAXS)研究了 PLA/PEG五嵌段凝胶体系的结晶结构和微观结构信息。在较高浓度时,PLA/PEG 五嵌段共聚物在水溶液中可发生物理凝胶化,并在升温过程中发生凝胶-溶胶相转变。当 PLLA/PDLA 比例接近 1/1 时,五嵌段共聚物物理凝胶中疏水链段的结晶结构由 HC 逐渐转变为 SC 结晶,并具有较宽的凝胶化区域、较高的凝胶-溶胶相转变温度、较高的疏水链段结晶能力、较大的胶束间平均距离、较高的储能模量、较低降解速率以及较慢的药物释放速率。在凝胶-溶胶相转变过程中,随着温度升高,PLA/PEG 五嵌段共聚物凝胶的 SC 含量和胶束间的平均距离逐渐增大。通过改变 P
4、LA/PEG 共聚物的嵌段结构,合成了 PEG-PDLA 二嵌段和PLLA-PEG-PLLA 三嵌段共聚物,将两者的胶束溶液共混,制备了可快速凝胶化和具有温敏性凝胶-溶胶相转变行为的物理凝胶。通过改变 PEG-PDLA 二嵌段共聚物和 PLLA-PEG-PLLA 三嵌段共聚物中 PEG 的链段长度,证明了立构复合结晶可促进 PLA/PEG 物理凝胶中物理交联结构的形成。受 SC 结晶驱动,部分 PLLA-PEG-PLLA 三嵌段共聚物的疏水链段可通过分子链交换进入不同的 PEG-PDLA 胶束,从而在胶束间形成物理交联网络,导致胶束溶液的溶胶-凝胶转变。PEG-PDLA/PLLA-PEG-PL
5、LA 混合比例和共聚物中的 PEG 段长度显著影响胶束溶液的原位凝胶化、溶胶-凝胶相转变温度、疏水链段的结晶结构、 凝胶的微观结构与力学性能。当 PLLA-PEG-PLLA 含量较高及其 PEG 段较长时,PEG-PDLA/PLLA-PEG-PLLA 胶束混合溶液更易于发生原位凝胶化。通过改变 PLA/PEG 共聚物疏水/亲水链段长度的比值以及共聚物溶液浓度,在 PEG-PDLA/PLLA-PEG-PLLA 共混物中发现了立构复合结晶驱动的、温度诱导的凝胶-溶胶-凝胶多重相转变的新现象。当共混物处于溶液态时,PEG 段具有较强的运动能力;但在凝胶态时,PEG 段的运动性能力受限。PEG-PDL
6、A/PLLA-PEG-PLLA 共混物的温敏性凝胶-溶胶-凝胶相转变主要受两个因素的协同影响:(1)PEG 段和胶束的运动能力增强导致了共混物体系的凝胶-溶胶相转变;(2)随着温度升高,疏水链段之间不断增强的立构 复合结晶作用导致共混物在较高温度下溶胶-凝胶相转变。此外,PEG-PDLA/PLLA-PEG-PLLA 凝胶可用于包载疏水药物,随着疏水链段含量逐渐增加,其药物释放速率逐渐减慢。另外,研究了 PEG 和盐离子对 PLA/PEG 共聚物溶胶-凝胶相转变行为的影响。在 PDLA-PEG-PDLA/PLLA-PEG-PLLA 共混溶液中,分别加入不同浓度、不同分子量的 PEG 和不同浓度的
7、 NaCl,调控了共混溶液的溶胶-凝胶相转变。当 PEG(数均分子量为 2000)浓度从 0 wt%增加到 3 wt%后,三嵌段凝胶体系PDLA-PEG-PDLA/PLLA-PEG-PLLA(8wt%)的临界溶胶-凝胶相转变温度点(Ts-g)从 42降低至 37 ;溶液中 NaCl 浓度从 0 增加到 3 wt%时,PDLA-PEG-PDLA/PLLA-PEG-PLLA(8 wt%)的 Ts-g 从 42 降低至 32 。WAXD 结果表明,加入 PEG 和 NaCl 后共混溶液的 SC 结晶含量提高,并且在升温相变过程中 SC 结晶含量进一步提高。SAXS 结果表明,加入 PEG 和 NaCl 后共混溶液的分形维数逐渐增加,胶束团簇变得致密,在溶胶-凝胶相转变过程中仍然保 持核-壳胶束结构。当溶液中含有 PEG 均聚物,游离的 PEG 可能降低胶束中 PEG 段在水中的溶解性和运动能力;NaCl 的加入可增加共混溶液胶束的疏水性。因此,PEG 和 NaCl 的加入有利于 PLLA/PDLA 疏水链段的 SC 结晶和物理交联网络的形成,从而促进胶束 溶液的溶胶-凝胶转变。