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1、生物制药工艺学教案教 材：现代生物制药工艺学(齐香君主编，化学工业出版社) 课程学时：36学时任课教师：陈 俊第一章 绪 论【目的要求】1掌握生物制药工艺学的含义、主要研究内容2掌握生物制药相关定义3熟悉生物药物的特点、分类4了解生物药物的发展过程、现状及前景【教学重点】1 生物制药工艺学的含义、主要研究内容2 生物制药相关定义（抗生素、生化药物、生物制品等）【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时【教学内容】一、制药工艺学及生物制药工艺学： 定义、相互关系、任务二、生物制药相关定义1 生物药物2 抗生素3 生化药物4 生物制品5 生物制药6 基因工程药物三、生物药物原料来源四
2、、生物药物的特点1 生物药物药理学特性2 原料的生物学特性3 生产制备的特殊性4 检验的特殊性5 生物药物剂型要求的特殊性五、生物药物的分类 （一）按照药物的化学本质和化学特性分类1 氨基酸类药物及基衍生物2 多肽和蛋白质类药物3 酶类药物4 核酸及其降解物和衍生物5 多糖类药物6 脂类药物7 维生素类药物 （二）按原料来源分类 （三）按功能用途分类六、生物药物发展过程七、生物药物研究新进展八、生物制药业现状和发展前景第二章 生物药物的质量管理与控制【目的要求】1掌握基因工程药物的质量控制2掌握生物药物常用的定量分析方法3熟悉生物药物质量检定程序4熟悉新药研究和开发的主要过程5了解生物药物质量
3、各级标准的制定【教学重点】1 基因工程药物的质量控制2 生物药物常用的定量分析方法【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时【教学内容】第一节 生物药物质量的评价一、生物药物质量检定1 取样2 鉴别3 检查4 含量测定5 检验报告的书写二、药物的体内过程第二节 药物的质量标准一、 药品标准二、 三级药品标准第三节 生物药物的科学管理一、 GLP二、 GCP三、 GMP四、 GSP五、 GAP第四节 生物药物常用的定量分析方法一、 理化分析法二、 酶法三、 电泳法四、 生物检定法第五节 基因工程药物质量控制一、 基因工程药物质量标准二、 基因工程药物的质量控制要点1 原材料的质量控
4、制 目的基因、表达载体、宿主细胞2 培养过程的质量控制3 纯化工艺过程的质量控制4 最终产品的质量控制（1） 生物效价测定（2） 蛋白质纯度检查（3） 蛋白质药物的比活性（4） 蛋白质性质的鉴定（5） 杂质检查（6） 安全性评价第六节 新药研究和开发的主要过程一、 新药研究开发（R&D）的主要过程二、 基因工程药物的开发研制及审报1 工程细胞（菌）的构建与实验室研究阶段2 中试与质量检定阶段3 临床研究阶段4 试生产和正式生产阶段三、 原料药的研究（一）化学结构（二）理化性质（三）新药稳定性研究1 稳定性的含义及分类2 化学稳定性及其研究方法 （四）新药的鉴别 （五）新药的纯度第三章 抗生素概
5、述【目的要求】1掌握抗生素的具体含义2掌握抗生素效价测定的原理和方法3掌握抗生素的生产工艺4熟悉抗生素的分类5 熟悉抗生素的质量控制6 了解抗生素的发展史7 了解抗生素的应用【教学重点】1抗生素效价测定的原理和方法2抗生素的生产工艺3抗生素的质量控制【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时【教学内容】第一节 概述1 抗生素的含义2 抗生素的物质来源3 医疗用抗生素应具备的条件第二节 抗生素的发展简史一、 抗生治疗和抗生素的发现二、 我国抗生素研究及生产概况第三节 抗生素的分类一、 根据抗生素的生物来源分类二、 根据医疗作用对象分类三、 根据作用性质分类四、 根据应用范围分类五、
6、 根据作用机制分类六、 根据抗生素获得途径分类七、 根据抗生素的生物合成途径分类八、 根据化学结构分类第四节 抗生素的应用一、 抗生素在医疗上的应用二、 抗生素在农业上的应用三、 抗生素在畜牧业上的应用四、 抗生素在食品保藏中的应用五、 抗生素在工业上的应用六、 抗生素在科学研究中的应用第五节 抗生素工业生产及工艺一、 抗生素工业的性质二、 抗生素生产工艺过程1 菌种2 孢子制备3 种子制备4 发酵5 了酵液的过滤和预处理6 抗生素的提取7 抗生素的精制第六节 抗生素质量控制一、 性状二、 鉴别试验三、 一般项目检查1 酸碱度2 熔点3 比旋度4 溶液的澄清度与颜色5 干燥失重或水分6 炽灼残
7、渣及重金属7 异常毒性8 热原9 降压物质10无菌试验11杂质12溶出度13注射用抗生素中不溶性微粒四、含量测定第七节 抗生素生物效价测定一、 抗生素剂量表示法二、 抗生素生物效价测定法1 稀释法2 比浊法3 扩散法管蝶法 第四章 内酰胺类抗生素【目的要求】1掌握青霉素的发酵生产2熟悉内酰胺类抗生素特性和作用机制3熟悉青霉素的性质【教学重点】1青霉素的发酵生产 【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时 【教学内容】第一节 概 述一、 内酰胺类抗生素特性和作用机制1 结构特性2 物理性质3 化学性质4 作用机制二、 内酰胺类抗生素发展概况三、 临床应用的主要内酰胺类抗生素及其生物
8、活性第二节 青霉素一、 天然存在的青霉素二、 青霉素的理化性质1 稳定性2 溶解度3 降解反应4 紫外吸收光谱5 过敏反应四、 青霉素的发酵生产 （一）青霉素生产菌种 （二）青霉素发酵1 生产孢子的制备2 生产种子的制备3 发酵生产4 影响发酵生产的因素及发酵过程控制 （三）青霉素的提取和精制1 发酵液的过滤和预处理2 萃取和精制3 结晶 第五章 大环内酯类抗生素【目的要求】1掌握红霉素的发酵生产2熟悉红霉素的结构和性质3了解红霉素生物合成原理【教学重点】1红霉素的发酵生产 【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：1.5学时 【教学内容】第一节 概 述第二节 红霉素的结构和性质1 结
9、构与组分2 物理性质3 化学性质第三节 红霉素的生物合成1 红霉内酯环的合成2 内酯环的修饰3 糖的生物合成、连接和修饰第四节 红霉素的生产工艺生产菌种发酵工艺及控制要点孢子制备及控制要点种子培养及控制要点发酵生产及控制要点提取和精制第六章 四环类抗生素【目的要求】1掌握四环素的发酵生产2熟悉四环类抗生素的结构和性质【教学重点】1红霉素的发酵生产 【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：1.5学时 【教学内容】第一节 概 述物理性质化学性质脱水化合物差向化合物降解反应螯合物与复合物第二节 四环素的发酵工艺一、 生产菌种二、 种子制备及控制要点三、 发酵工艺控制要点及影响因素1 培养基
10、2 培养温度3 pH的控制4 溶氧的影响及控制第三节 四环素的提取和精制一、 发酵液的预处理二、 四环素的提取1 沉淀法2 离子交换法3 四环素纯化第七章 氨基糖苷类抗生素【目的要求】1掌握链霉素的发酵生产2熟悉氨基糖苷类抗生素的结构和性质【教学重点】1链霉素的发酵生产 【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时 【教学内容】第一节 概 述氨基糖苷类抗生素的临床应用氨基糖苷类抗生素的分类氨基糖苷类抗生素的共性第二节 链霉素的结构和理化性质一、 链霉素的结构二、 链霉素主要理化性持1 存在形式2 稳定性3 溶解度4 光学性质5 链霉素盐类的性质6 链霉素的降解反应7 氧化和还原反应
11、8 醛基反应第三节 链霉素发酵生产工艺一、 菌种二、 发酵的影响因素及控制1 碳源的影响及控制2 氮源的影响及控制3 无机元素的影响及控制4 通气和搅拌的影响及控制5 温度的控制6 pH的控制7 中间补料的控制第四节 链霉素的提取和精制离子交换法发酵液的过渡及预处理吸附和解吸精制第八章 现代生物技术在抗生素工业中的应用【目的要求】1熟悉DNA重组技术在抗生素工业中的应用【教学重点】1DNA重组技术在抗生素工业中的应用【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：1学时【教学内容】第一节 DNA重组技术在抗生素生产中的应用一、 克隆抗生素生物合成基因的方法1 阻断变株法2 突变克隆法3 直接
12、克隆法4 克隆抗生素抗性基因法5 寡核苷酸探针法6 同源基因杂交法7 在标准宿主系统中克隆检测单基因产物的方法二、 几种典型的抗生素生物合成基因的结构1 红霉素2 青霉素三、 提高抗生素产量的方法1 将产生菌基因随机克隆到原株直接筛选高产菌株2 增加参与生物合成限速阶段基因的拷贝数3 强化正调节基因的作用4 增加抗性基因四、 改善抗生素组分五、 改进抗生素生产工艺六、 产生杂合抗生素1 不同抗生素生物合成基因重组2 生物合成途径中某个酶基因的突变3 在生物合成途径中引入一个酶基因4 利用底物特异性不强的酶催化形成新产物第二节 细胞工程在抗生素工业中的应用一、细胞工程在提高抗生素的产量方面的应用
13、二、产生新的化合物第九章 生化药品概论【目的要求】1 熟悉生化药物的含义和分类2 掌握生化制药的一般工艺过程【教学重点】1生化制药的一般工艺过程【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：1.5学时【教学内容】第一节 生化药品的分类1 氨基酸及其衍生物类药物2 多肽和蛋白质类药物3 酶类药物4 核酸及其降解物和衍生类药物5 糖类药物6 脂类药物第二节 生化药物的特点1 生物原料的复杂性2 生化物质种类多，有效成分含量低3 生物材料的种属特性4 药物活性与分子空间构象相关5 对制备技术条件要求高第三节 传统生化制药的一般工艺过程一、生物材料的选择和保存 （一）材料的选择1 合适的生物品种2
14、 合适的组织器官3 合适的生长发育阶段4 合适的生理状态（二）材料的收集和保存1保存方法2影响冷冻保存质量的因素 二、生物材料的预处理 （一）组织与细胞的破碎 （二）细胞器的分离 （三）制备丙酮粉 三、生物活性物质的提取 （一）提取方法的选择及应注意的问题 （二）提取活性物质中的一些保护性措施 （三）影响提取的因素 （四）常用的提取方法四、生物活性物质的浓缩与干燥 （一）生物活性物质的浓缩 （二）干燥五、生化物质的分离纯化 （一）生化物质分离纯化的特点 （二）分离纯化的基本原理 （三）分离纯化的基本程序和实验设计 （四）分离纯化工艺优劣的综合评价第十章 氨基酸类药物【目的要求】1 熟悉氨基酸类
15、药物的生产方法2 掌握赖氨酸的生产工艺及控制要点【教学重点】1 氨基酸类药物的生产方法2赖氨酸的生产工艺及控制要点【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2 教学学时：1.5学时 【教学内容】第一节 氨基酸的种类及其理化性质一、氨基酸的组成结构与理化性质二、氨基酸的分类与命名第二节 氨基酸及其衍生物在医药中的应用一、氨基酸的营养价值二、治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物三、治疗肝病的氨基酸及其衍生物四、用于治疗肿瘤的氨基酸及其衍生物五、治疗其它疾病的氨基酸及其衍生物第三节 氨基酸的生产方法一、蛋白水解法二、化学合成法三、酶法四、直接发酵法五、微生物生物合成法第四节 赖氨酸的生产一、概述二、性质三、
16、赖氨酸的生物合成途径 四、赖氨酸的发酵生产 （一）赖氨酸生产菌种及扩大培养（二）赖氨酸发酵工艺及控制要点（三）赖氨酸的提取和精制1 发酵液性质2 发酵液预处理3 赖氨酸的提取4 离子交换提取赖氨酸的工艺条件5 赖氨酸的精制 五、赖氨酸的酶法生产 （一）赖氨酸的酶法转化（二）赖氨酸的酶法拆分第十一章 多肽和蛋白质类药物【目的要求】1 熟悉多肽类药物（降钙素、胸腺激素）的生产工艺2 掌握干扰素、胰岛素、白细胞介素2等蛋白质类药物的生产工艺【教学重点】多肽类药物（降钙素、胸腺激素）的生产工艺干扰素、胰岛素、白细胞介素2等蛋白质类药物的生产工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时
17、【教学内容】第一节 概 述一、基本概念 多肽、蛋白质、细胞因子二、生物技术在多肽与蛋白质类药物生产开发中的应用第二节 多肽类药物的制备一、多肽类药物1 多肽激素2 多肽类细胞因子3 含有多肽成分的组织制剂二、多肽类药物的制备（一）降钙素1 生理活性和临床应用2 结构与性质3 生产工艺4 生物活性测定（二）胸腺激素1 结构与性质2 生产工艺3 活力测定第三节 蛋白质类药物的制备一、蛋白质类药物1 蛋白质类激素2 血浆蛋白质3 蛋白质细胞因子4 黏蛋白5 胶原蛋白6 碱性蛋白7 蛋白酶抑制剂 二、白蛋白及丙种球蛋白结构与性质生产工艺质量检验 三、干扰素1 干扰素的定义2 分类3 结构与性质4 生物
18、学活性及用途5 传统生产方法6 基因工程干扰素的生产 四、胰岛素1 结构与性质2 生产工艺3 质量检验4 胰岛素制剂5 酶促半合成人胰岛素6 重组DNA技术制备人胰岛素 五、白细胞介素21 IL2的结构与性质2 IL2的传统制备工艺3 质量检验4 基因工程IL2的制备 第十二章 核酸类药物【目的要求】1 熟悉核酸类药物的生产方法2 掌握ATP、肌苷、聚肌胞苷酸等核酸类药物的生产工艺【教学重点】1 ATP、肌苷、聚肌胞苷酸等核酸类药物的生产工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：1学时 【教学内容】第一节 概 述一、核酸类药物的分类二、核酸类药物的生产方法三、核苷酸的生物合成及代谢
19、调节第二节 主要核酸类药物的生产一、DNA与RNA提取与制备二、ATP的制备1 以嘌呤为前体生产ATP的工艺流程及控制要点2 直接发酵生产ATP的工艺及控制要点 三、核苷类药物的制备 （一）肌苷发酵生产1 生产菌种2 肌苷产生菌和选育3 肌苷发酵工艺及控制要点（二）聚肌胞苷酸的生产第十三章 酶类药物【目的要求】1熟悉酶类药物相关定义2掌握尿激酶、组织纤溶酶原激活剂等重要酶类药物的生产工艺【教学重点】1尿激酶、组织纤溶酶原激活剂等重要酶类药物的生产工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时 【教学内容】第一节 概 述一、概述二、治疗酶的来源三、治疗酶的种类四、酶类药物传统生化制
20、备方法五、微生物发酵法生产治疗酶第二节 重要酶类药物的性质及生产方法一、胃蛋白酶1 来源与作用2 理化性质3 药动学4 临床应用5 生产工艺 二、尿激酶1 概述2 结构性质与作用机制3 临床应用4 传统生产工艺5 质量控制6 重组人尿激酶原的生产 三、门冬酰胺酶1 来源2 作用与作用机制3 临床应用4 生产工艺 四、超氧化物歧化酶1 来源2 组成结构与性质3 作用与作用机制4 临床应用5 生产工艺五、组织纤溶酶原激活剂1 来源与特征2 作用3 理化性质及生物学特性4 t-PA的生产第十四章 糖类药物【目的要求】1熟悉糖类药物的生产方法2掌握肝素等重要糖类药物的生产工艺【教学重点】1糖类药物的生
21、产方法2肝素等重要糖类药物的生产工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时 【教学内容】第一节 糖类药物的类型及生物学活性一、糖类药物的类型及作用1 单糖2 单糖衍生物3 寡糖4 多糖二、多糖的生理活性第二节 糖类药物的制备方法一、动植物来源的糖类药物的生产（一）单糖、低聚糖及其衍生物的制备（二）多糖的分离与纯化1 分离2 纯化 二、微生物来源的多糖类药物的生产第三节 重要糖类药物生产工艺 一、甘露醇 （一）结构与性质 （二）生产工艺二、1，6二磷酸果糖 （一）结构与性质 （二）生产工艺1 酶转化工艺2 固定化细胞制备工艺 （三）检验三、肝素 （一）结构与性质 （二）生产工艺
22、1 盐解离子交换生产工艺2 酶解离子交换生产工艺 （三）检验1 生物检定法2 天青A比色法 四、硫酸软骨素（一）结构与性质 （二）生产工艺 （三）检验 五、透明质酸 （一）结构与性质 （二）生产工艺 （三）检验第十五章 脂类药物【目的要求】1熟悉脂类药物的生产方法2熟悉超临界流体萃取技术的理论和技术3掌握前列腺素E2等重要脂类药物的生产工艺【教学重点】1超临界流体萃取技术的理论和技术2前列腺素E2等重要脂类药物的生产工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时 【教学内容】第一节 概 述一、概念二、原料来源和生产方法 （一）直接从生物材料中提取 （二）化学合成或半合成（三）生物
23、转化法第二节 重要脂类药物的生产一、前列腺素E21 性质和来源2 生产工艺3 质量标准与检定二、卵磷脂1 性质和来源2 脑干卵磷脂制备工艺3 蛋黄卵磷脂超临界萃取技术第十六章 维生素及辅酶类药物【目的要求】1掌握维生素C等重要药物的生产工艺 【教学重点】1维生素C等重要药物的生产工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：1学时 【教学内容】第一节 概 述一、基本概念1 相关定义2 生理作用特点3 分类二、一般生产方法1 化学合成法2 发酵法3 直接提取法第二节 重要维生素及辅酶类药物的生产一、维生素C1 结构和性质2 维生素C的合成（1） 传统方法（2） 两步发酵法（3） 合成Vi
24、tC 新工艺路线和代谢基因工程菌的研究二、维生素B2三、维生素B12四、细胞色素C五、辅酶六、辅酶Q七、辅酶A第十七章 甾类激素药物【目的要求】1掌握甾类激素药物的生产工艺 【教学重点】1微生物转化的特点和类型2甾类激素药物的生产工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时 【教学内容】第一节 概 述一、甾类激素药物的分类及生理作用二、甾类激素药物的生产发展过程三、微生物转化的特点和类型 （一）微生物转化的特点 （二）微生物转化的反应类型第二节 甾类激素药物的生产一、甾类激素药物生产的基本过程二、甾类激素药物生产原料三、微生物生物转化生产法 （一）微生物转化甾类激素药物的一般方
25、法 （二）微生物转化甾类激素药物的工艺流程及控制要点第十八章 生物制品【目的要求】1 掌握生物制品相关定义2 掌握生物制品的一般生产方法 3 掌握生物制品的质量要求和检定4 掌握乙肝疫苗等重要生物制品的生产工艺5 掌握核酸疫苗的制备工艺【教学重点】1生物制品的一般生产方法2生物制品的质量要求和检定3乙肝疫苗等重要生物制品的生产工艺4核酸疫苗的制备工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：3学时 【教学内容】第一节 概 述一、基本概念1 生物制品2 疫苗亚基疫苗、活体重组疫苗、核酸疫苗、免疫佐剂 二、生物制品的分类（一） 根据材料分类（二） 根据用途分类 三、生物制品的免疫学基础1
26、机体的抗感染免疫2 人工免疫第二节 生物制品的一般制备方法 一、病毒类疫苗的制备1 工艺流程2 毒种的选择和减毒3 病毒的繁殖4 疫苗的灭活5 疫苗的纯化6 疫苗的冻干 二、细菌类疫苗和类毒素的一般制备方法1 菌种的选择2 培养基的营养要求3 培养条件的控制4 杀菌5 稀释、分装和冻干 三、抗毒素的制备工艺第三节 生物制品质量要求与检定 一、生物制品的质量要求二、生物制品的质量检定 （一）理化性质检定1 物理性状2 蛋白质含量3 纯度检查及鉴别试验4 相对分子质量或分子大小测定5 防腐剂含量测定 （二）安全试验1 外源性污染的检查2 杀菌、灭活和脱毒检查3 残余毒力和毒性物质的检查4 过敏性物
27、质的检查 （三）效力试验1 免疫力试验2 活菌数和活病毒滴度测定3 类毒素和抗毒素的单位测定4 血清学试验5 其他有关效力的检定和评价 三、生物制品检定标准第四节 重要生物制品的制备一、乙型肝炎疫苗 （一）基因工程疫苗1 酵母表达系统制备乙型肝炎疫苗2 中国仓鼠卵巢细胞表达系统制备乙型肝炎疫苗 （二）血源乙型肝炎疫苗的制备二、流行性乙型脑炎疫苗三、脊髓灰质炎疫苗的制备四、卡介苗的制备五、霍乱疫苗的制备六、白喉类毒素的制备七、破伤风类毒素的制备第五节 核酸疫苗一、概述1 核酸疫苗2 核酸疫苗的优点3 核酸疫苗的缺点二、核酸疫苗的构建1 抗原基因和载体的准备2 抗原基因与载体的连接3 重组子导入宿
28、主细胞4 重组子的克隆筛选与鉴定5 核酸疫苗在体对哺乳动物细胞中的表达与检测三、核酸疫苗的制备1 工程菌的扩增2 核酸疫苗的纯化四、核酸疫苗的质量监控1 浓度测定2 纯度测定3 限制性内切酶图谱分析五、核酸疫苗接种任途径六、核酸疫苗作用机制第十九章 单克隆抗体【目的要求】1 掌握单克隆抗体的制备过程6 掌握抗HbsAg的单克隆抗体的生产工艺 【教学重点】1单克隆抗体的制备过程2抗HbsAg的单克隆抗体的生产工艺【教学方法和教学学时】1教学方法：讲授2教学学时：2学时 【教学内容】第一节 抗 体一、抗体的生成二、抗体的分子结构三、抗体的分类四、抗体分子的功能第二节 单克隆抗体的制备一、抗原和动物免疫二、细胞融合与杂交瘤细胞的选择性生产三、筛选阳性克隆与克隆化四、杂交瘤细胞与抗体性状鉴定五、单克隆抗体的大量制备六、单克隆抗体的纯化第三节 抗HbsAg的单克隆抗体的生产一、工艺流程二、工艺过程及控制要点1 培养基2 饲养细胞制备3 亲本细胞准备4 固定化抗大鼠K轻链单抗的制备5 细胞融合6 杂交瘤细胞筛选7 抗HbsAg的单克隆抗体的生产8 抗HbsAg的单克隆抗体的分离纯化第四节 单克隆抗体的表达系统一、在重组噬菌体中筛选生产抗体1 组合抗体文库2 随机多肽文库3 目的基因噬菌体抗原决定簇文库二、在植物中生产抗体31