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1、骨软骨复杂组织修复生物活性无机材料的制备及性能研究骨关节炎是临床上造成软骨缺损的一种常见疾病。由于软骨缺乏自我修复能 力,导致软骨修复存在巨大挑战。此外,软骨缺损通常累及软骨下骨,进而造成骨-软骨缺损。由于软骨与软骨下骨具有不同的生理学功能,传统模式通常利用具有多层结构的生物活性材料仿 生骨-软骨的生理结构,但是存在层级结构不理想等问题。因此制备一种在生理学上同时满足骨-软骨缺损中骨-软骨一体化修复的单相支架极具挑战。此外,生物活性无机材料目前主要应用于骨骼、牙齿等硬组织 的修复与再生,但是在软骨的修复与再生方面还缺乏研究。为此,本论文将无机活性离子与生物陶瓷相结合,采用三维打印技术制备了具有
2、骨-软骨一体化修复作用的单相多孔生物活性陶瓷支架,进一步研究其体内外成骨及软骨相关生物学效应,并在此基础上探究了从单一活性离子到多离子协同促进软骨修复及保护关节炎软骨细胞的作用机制,为无机材料用于骨-软骨修复提供可行性依据。主要研究内容和结果如下:1.基于锰(Mn)元素对维持骨与软骨正常发育的积极作用,以及-磷酸三钙(-TCP)良好的生物相容性,通过共沉淀法合成了 Mn-TCP 生物陶瓷粉体,并利用三维打印技术制备了 Mn-TCP 生物陶瓷 支架。Mn 元素的加入显著降低了-TCP 生物陶瓷的晶相转变温度及晶胞参数,三维打印 Mn-TCP 生物陶瓷支架相比于同种方法制备的-TCP 支架,具有更
3、高的抗压强度及更优越的降解性能。体外研究发现,Mn-TCP 生物陶瓷粉体离子产物通过激活缺氧诱导因子(HIF)信号通路促进软骨细胞的增殖和成熟,通过 Mn 离子和 Ca离子协同作用诱导骨髓间充质干细胞增殖和成骨分化;并通过抑制关节炎环境下的软骨细胞内降解代谢活动保护软骨细胞;同时体内研究结果表明,Mn-TCP 支架 具有骨-软骨一体化修复的双向生物学功能特性。2.基于单一活性离子对骨-软骨缺损修复的促进作用的研究,本章进一步通过多离子联合作用对骨-软骨缺损一体化修复的促进作用进行探究。结合锂元素和硅酸钙的成骨诱导作用,本研究首次通过溶凝胶法合成纯晶相的硅酸钙锂(Li2Ca2Si2O7,LCS)
4、生物陶瓷,并利用三维打印技术得到结构形貌均一的多孔 LCS 生物陶瓷支架。体外研究结果表明,LCS 生物陶瓷粉体的离子产物对软骨细胞的增殖和表型维持具有促进作用,对骨髓间充质干细胞的成骨分化起明显的诱导作用。进一步研究表明,Li 和 Si 离子通过共同作用激活软骨细胞 HIF 信号通路,诱导软骨的增殖及维持其表型;Li 和 Si 离子通过共同抑制 IHH 信号通路及降低细胞内降解代 谢活动保护软骨细胞。同时在兔膝关节骨-软骨缺损模型中,LCS 支架显示骨和软骨一体化修复的双向生物学效应。LCS 生物陶瓷支架是一种利用多种生物活性离子的共同作用治 疗骨关节炎造成的骨-软骨缺损的智能策略。3.基于
5、多离子对骨-软骨缺损修复的共同作用的研究,为了更进一步探究多离子对骨-软骨及其界面修复的积极作用,本研究利用固相法合成能持续释放骨-软骨有益元素锶(Sr)和硅(Si)离子的硅磷酸锶(Sr5(PO4)2Si O4,SPS)生物陶瓷,并通过三维打印方法制备结构均一,形貌高度可控的 SPS 生物陶瓷支架。体外研究结果显示,SPS 生物陶瓷离子产物具有促进软骨细胞增殖及诱导软骨特异性基 因与蛋白的表达的作用。进一步研究显示,Sr 和 Si 离子通过协同作用激活软骨细胞内 HIF 信号通路,促进软骨细胞增殖及维持其表型;在关节炎模型软骨细胞中,Sr 和 Si 离子通过激活软骨细胞内自噬作用和抑制 IHH 信号通路保护软骨细胞免受降解。同时体内研究结果表明,SPS 支架具有显著促进骨和软骨及其界面一体化修复的生物学特性。综上所述,本论文通过将活性离子结合到生物陶瓷体系中,对无机生物陶瓷材料促进骨-软骨一体化修复进行探究,结合活性离子对骨-软骨修复的有益作用及三维打印技术,有效构建大孔结构和形貌高度可控并具双向生物学性能的生物陶瓷支架材料,得到的多孔生物陶瓷支架在骨-软骨复杂组织一体化修复方面具有良好的促进作用,为无机材料在骨-软骨缺损一体化修复,尤其软骨修复领域的 应用提供新的研究思路。