原料药清洁验证方案.docx

《原料药清洁验证方案.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《原料药清洁验证方案.docx（14页珍藏版）》请在三一文库上搜索。

1、原料药清洁验证方案目 的：1 生产过程中，由于存在产品的残留，容易对下次生产的产品造成污染，影响产 品质量。这种污染主要来自于对设备清洁不彻底，极易造成微量污染。因此需要在 连续生产一段时间后及换品种时，制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进 行清洁，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物 及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成 交叉污染，以保证产品的质量。2 为再验证提供数据资料。范 围：需验证的设备及容器具：设备编号设备名称责 任：工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作 提供帮助。人力资源部负责对

2、验证相关人员组织培训。生技部负责指派生产人员按 对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要 求，为验证操作及取样提供帮助。质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、 人员实施验证。内 容：1、验证实施小组成员部 门 姓 名 备 注2、验证计划2.1 生产过程中，待生产完后，设备中残留的物料为，残留的物料有可能对下批 产品产生影响。因此，在生产完以后按清洁操作规程对设备进行大清洁，清洁后组 织实施验证，以确保清洁规程能确实有效的对釜内残留的物料进行清除。2.2 验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次大清洁检测结果3、验证内容：3.1 验证所需文件原料药清洁验证方案文

3、件名称文件编号存放地点3.2 验证方法3.2.1 需验证的关键部位反应釜：反应釜是车间关键的生产设备，该设备主要由搅拌器、反应锅体及减速机三部分组 成。目前本厂需用的精制过程的脱色、中和和降温结晶，难于清洗的部位见图示：图一 反应釜清洗关键点示意图板框压滤机：中部滤板取样处出料口进料口板框压滤机擦拭法取样点示意图 图二 板框压滤机清洗关键点示意图后部滤板取样 处三足离心机：三足离心机清洗关键点示意图盖子内壁 内胆四壁双锥回转真空干燥机：进料口处内壁干燥机内壁内胆底部周转桶底面原料药清洁验证方案双锥回转真空干燥机清洗关键点示意图出料口内壁振动筛：振动筛清洗关键点示意图进筛料网口周转桶：筛网边缘周

4、转桶擦拭法清洗关键点示意图3.2.2 可接受标准3.2.2.1 化学残留可接受限度：1/1000周转桶内壁出料口生产的组小批量为 500kg，最大允许残留量为：1/1000 500kg 500g 擦拭法取样残留限度：根据计算结果，最大允许残留量为 500g，各个产品的内表面积一定，按产品平 均分配到各个设备表面，其残留限量为：擦拭测试：擦拭面积以 10 10 的区域计设备编号设备名称内表面积（m2）筛网中心总计98m2按工艺要求，的最小批产量为 500 ，其可接受残留限度 1/1000 为 500g，生产中物料接触设备的总面积为 98m 残留限量为：2，按 500g 残留产品平均分配到各个设备

5、表面，其a.擦拭测试：擦拭面积以 10 10 的区域计500g1000残留限量 A100 210（保险系数）70（取样回收率） 98m2100003.57 /100 2 残留限度定为：3.57 /100 2/25ml=0.14mg/ml对棉签溶出液照紫外可见分光光度法，在 257nm 波长处检测吸光度（磺胺甲恶 唑在 3%的氢氧化钠溶液中在 257nm 处有最大吸收），按吸光度计算出残留浓度。原料药清洁验证方案b.清洗液测试：清洁结束后，向脱色釜中加入 500L 的溶液，搅拌 0.5 小时，压 滤至中和釜、结晶釜通过离心机，转至干燥机、振动筛、周转桶，在各设备、器具 的出口处收集洗淋溶液，检测

6、限度，其残留限量为：500g1000浓度限量 B -10（保险系数）0.10 /ml500L1000对于清洗液取样，照紫外可见分光光度法，在 257nm 波长处检测吸光度，按吸 光度计算残留浓度。3.2.2.2 微生物残留可接受标准：清洗的微生物验证和清洗的化学验证同步进 行，菌落数50 个/棉签3.2.2.3 按相应设备清洁操作规程进行清洁后，对设备表面残留物擦拭取样，然 后样品进行残留物（紫外分光光度法）检测或微生物限度检查，将所得结果与可接 受限度比较，若不高于可接受限度，则可证实清洁程序的有效性。3.3 清洗剂的选择清洁规程中规定使用的清洁溶剂为纯化水，但从取样回收率考虑，在水中的溶

7、解度很低，取样回收率达不到要求，而易溶于碱性溶液中，且精制过程中使用了碱 性溶液，故清洁验证中清洁后取样用溶剂选为 3%的氢氧化钠溶液。精制过程中所用 的材质为不锈钢。因此，擦拭法回收率验证使用的模具为 10 cm10cm 的不锈钢 片。3.4 清洁程序3.4.1 按相应设备清洁操作规程进行清洁后。3.4.2 干燥 清洗结束后，反应釜通蒸汽烘干，其它设备用洁净抹布干抹布擦拭， 自然晾干。3.4.3 检查 清洗结束后有 QA 负责检查，内容包括：3.4.3.1 清洗是否严格按照规定的清洁规程进行清洁，并检查其清洁记录。 3.4.3.2 设备清洗后是否有“已清洁”的状态标志。3.4.3.3 目测检

8、查设备内外表面干燥洁净，尤其应检查难清洗的部位。设备编号设备名称目视标准 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留 设备清洁、无可见残留3.4.3.4 检查完成后，在清洗检查记录上签名认可。3.5 取样及检测方法3.5.1 取样方法3.5.1.1 淋洗法取样：根据设备本身的特点及取样方法的特性，对反应釜等不易 于采用擦拭法的设备采用淋洗法取样，待设备清洁结束后，取 500L 的溶液淋洗设备原料药清洁验证方案内部，重点淋洗上述关键的验证部位。

9、于设备下端，接淋洗水样，置于样品瓶中。 及时贴上标签，标明取样人和取样日期。取样结束，用纯化水将设备内部冲洗干 净。药签擦拭法：取样面积：10cm10cm（用不锈钢片制作一个内径为 10cm10cm 的取样模具）。将模具贴于设备（板框压滤器、三足离心机、双锥回转真空干燥 机、振动筛、周转桶）中上述图示的清洁关键点的内表面，生产结束清洁完成后， 在其内壁上用蘸有溶液的棉签平稳而缓慢的擦拭，在向前移动的同时，将其从一边 移动到另一边。翻转药签，让药签的另一面也进行擦拭，与前次擦拭移动方向垂直，擦拭过程应覆盖整个表面（擦拭示意图见下图）。4 个棉签共擦拭 100cm2。擦拭完后，用溶液将 4 个棉签

10、上的样品溶出 25ml 溶出液，并及时贴上标签，标明取样 日期。擦拭法取样示意图3.5.1.2 微生物限度取样：参照 3.5.1.1 中药签擦拭法方法，用已灭菌含有生理盐 水的棉签擦拭设备（应先对镊子、棉签进行消毒灭菌），用镊子取棉签在无菌生理盐水中湿润，用四个棉签共擦拭 100cm2的面积。3.5.2 检测方法3.5.2.1 目测检查：按照清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视，设备内、外 表面应无可见残留物。3.5.2.2 化学残留量检测，洗淋法检测：取洗淋水置于比色皿中，做为供试品溶液，在 257nm 波长处测定吸光度，以线 性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。用擦拭法

11、检测：取药签溶出液置比色皿中，作为供试品溶液,在 257nm 的波长处测定吸光度，以 线性方程计算供试品溶液浓度，供试品溶液的浓度不得大于限度。3.5.2.2.3 微生物限度检测将取样后的 4 个棉签放于无菌生理盐水 20ml 中，用超声波洗涤 2 分钟，取洗涤 水进行微生物限度检查。用琼脂培养基倒入培养皿中。取棉签洗涤水 0.1ml 均匀的 涂布在培养基上，各接种 10 个培养基，3035培养 3 天，观察菌落数。将每个菌 落数总数相加，每个棉签菌落数=菌落数总和总体积/4。3.6 擦拭法取样回收率3.6.1 擦拭回收率精密称取 0.02g，置 100ml 容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，

12、分为两份，一 份做为对照品溶液一份做为试验用溶液；从试验用溶液中量取 25ml 对照溶液将其均 匀喷洒于 100 2（10cm10cm）的清洁干燥的不锈钢平板上，用吹风机慢慢吹干 后，用棉球蘸溶液按 3.5.1.1 擦拭取样方法取样后继续定容至 25ml，在 257nm 的波长 处测定的吸光度，并按下式计算回收率，连续做六次。回收率均应不低于 70%。 RSD%5%。As回收率 100%Ar式中：As供试溶液中吸光度；原料药清洁验证方案Ar对照溶液中吸光度；试验次数As Ar回收率平均RSD%判定标准结论123456回收率70结论：3.7 样品检测方法验证（紫外分光光度法）根据中国药典 201

13、0 版二部中的检测方法项下，的碱性溶液在 257nm 波长处有最 大吸收，故选取 257nm 波长作为检测波长。3.7.1 专属性：空白溶液 1 测试：取取样用溶液作为空白溶液，按紫外可见分光光度法检测， 扫描空白溶液，记录图谱。空白溶液 2 测试：量取 25ml 取样用溶液，置于烧杯中，取四只取样用棉签， 置于烧杯中，超声处理，作为供试品溶液。取供试品溶液，用紫外可见分光光度法 检测。专属性供试品溶液：称取样品 0.02g，用溶液溶解并稀释至 100ml，该溶液置于 1cm 比色皿中按紫外分光光度法检测，记录色谱图。标准：确定的碱性水溶液在 257nm 波长处有最大吸收，且在 257nm 波

14、长处，空 白溶剂和其它可能的物料，对该检测方法无吸收干扰。3.7.2 检测限：标准溶液：按确定的标准最大限度为 0.14mg/ml，故称取样品 0.014g，用溶液溶 解并稀释至 100ml。作为标准溶液。检测限测定：逐步稀释标准溶液，并测定吸光度，测定的吸光度达到 0.01 时的 样品浓度即为检测限。3.7.3 精密度：取 3.7.2 中的标准溶液，置于 1cm 比色皿中，用紫外分光光度法测定吸光度，测 定 6 次，RSD 应小于等于 5%3.7.4 线性按确认的样品残留浓度为 0.14mg/ml，首先精密称量 0.14g 放在 100ml 容量瓶 中，用溶液溶解稀释至刻度，作为 1000对

15、照溶液。用 1000%对照溶液再配制 120%、100%、80%、60% 、40%和 20%的各对照溶液，包括范围的最高点和最低点 以及标准点。从对照品混合溶液各盛入 1cm 吸收池中，在 257nm 测定吸收度。以吸 收度对浓度（mg/ml）回归，得到回归方程和相关系数，计算得相关系数0.99。溶液一：精密吸取 12ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得(溶液 0.17mg/ml)。溶液二：精密吸取 10ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得(溶液 0.14 mg/ml)。溶液三：精密吸取 8ml 于一 10ml 容量瓶

16、中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度，混 匀，即得(溶液 0.11mg/ml)。溶液四：精密吸取 6ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解并稀释至刻度，混 匀，即得(溶液 0.084mg/ml)。原料药清洁验证方案溶液五：精密吸取 4ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得(溶液 0.056mg/ml)。溶液六：精密吸取 2ml 于一 100ml 容量瓶中，用溶液溶解溶解并稀释至刻度， 混匀，即得(溶液 0.028mg/ml)。数据见下表溶液线性Y X b a r序号吸收度平均值浓度mg/ml载距(Ref,b2%)斜率相关系数(应0.99)溶液一溶液二溶液三溶液四溶液五溶液六结论：4、清洁效期评价：在大清洁 7 天后，对洁净区内的设备容器具进行取样检测微生物，若检测结果菌 落数50 个/棉签，则清洁有效期定为 7 天。5、验证阶段性评价：第一阶段：第二阶段：第三阶段：6、验证结果及评价与建议（由验证小组根据验证结果进行评定并给出结论）。 7、验证结果的批准：8、 偏差处理9、 在出现以下情况时应对设备进行再验证8.1 主要设备变更；8.2 工艺变更；8.3 生产其它产品，进行换品种清洁验证；8.4 清洗的方法发生重大变化；8.5 产品质量发生变化。