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1、新型正性肌力药物 悦文左西孟旦注射液,急性心衰治疗的首要目标,ACEP20071与ESC20082指南共同指出： 急性心衰的抢救与治疗首先要达到改善症状、稳定血液动力学状况的即刻目标。,Ann Emerg Med. 2007. 49: 627-669. European Heart Journal (2008) 29, 23882442.,注：ACEP：美国急诊医师学会 ESC：欧洲心脏病学会,悦文-上市,开发公司：芬兰Orion Pharma 名称：Levosimendan 上市时间： 2000年10月 瑞典 2005年：美国上市 2010年：齐鲁制药中国首家上市 悦文-左西孟旦注射液,目前
2、，左西孟旦已经在欧美40多个国家上市使用,产品信息,【商品名】悦文 【药品名称】左西孟旦注射液 【英文名】Levosimandan Injection 【适应症】急性失代偿心力衰竭 【规格】5ml：12.5mg 【有效期】24个月,心肌收缩机制动态图示,Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩,Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张,全新机制-Ca2+增敏作用,左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。,悦文-治疗利益,European Heart J
3、ournal (2006) 27, 19081920,双重机制,显著改善心衰患者血流动力学和缓解临床症状,Ca2+浓度依赖性结合TnC，增强心肌收缩,激活血管平滑肌的K+通道，扩张组织血管,左西孟旦VS传统正性肌力药物,不增加细胞内钙离子浓度,不易导致恶性心律失常,不引起心肌钙超载和耗氧量增加,不影响心室舒张功能,不增加患者远期死亡率,悦文优势,悦文临床应用,急性失代偿心力衰竭 心肌顿抑 心脏手术围术期 右心功能不全,左西孟旦临床研究,国外研究,国内研究,左西孟旦,RUSSLAN,REVIVE-1,LIDO,CASINO,REVIVE-2,SURVIVE,国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全
4、临床试验,目的 评价左西孟旦对传统治疗疗效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性 研究方法 多中心、随机、平行、阳性药物对照的临床试验。试验疗程为24小时，观察48小时 给药方法 试验药：负荷量为12g/kg，注射时间10分钟，随即以 0.1g/kg/min起静脉点滴，1小时后增加到 0.2g/kg/min并持续23小时 对照药：初始多巴酚丁胺2g/kg/min静脉点滴；1小时 后增加到4g/kg/min并持续23小时,中华心血管病杂志 2010年 6月,悦文增加患者每搏输出量,24.93,9.24,治疗前后对比每搏输出量增加率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,悦文组
5、 （119）,多巴酚丁胺组 （109）,P 0.05,每搏输出量增加率（%）,国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验,中华心血管病杂志 2010年 6月,悦文增加患者左室射血分数,23.98,14.97%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组 （119）,多巴酚丁胺组 （109）,左心室射血分数增加率,P 0.05,国内研究左西孟旦治疗失代偿性心功能不全临床试验,中华心血管病杂志 2010年 6月,国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验,悦文提高患者治疗有效率和获益率,P 0.05,中华心血管病杂志2010（
6、6）,悦文不良事件发生率低于多巴酚丁胺组,13.5,22.6%,0.00%,5.00%,10.00%,15.00%,20.00%,25.00%,30.00%,左西孟旦组 （119）,多巴酚丁胺组 （109）,患者不良反应发生率,P 0.05,国内研究悦文治疗失代偿性心功能不全多中心临床试验,24例,16例,中华心血管病杂志2010（6）,LIDO 研究：一级终点,28%,15%,血流动力学达标率（%）,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,左西孟旦组 (n=103),多巴酚丁胺组 (n=100),Lancet 2002; 360: 196202,左西孟旦组24H血流动力学达标率1
7、 显著高于多巴酚丁胺组,P = 0022,注释1： 血流动力学达标率指患者心输出量增加30%且肺动脉揳压降低25%,LIDO研究左西孟旦提高患者长期生存率,Lancet 2002; 360: 196202,两组用药6个月后死亡率比较,20%,25%,30%,35%,40%,左西孟旦组 (n=103),多巴酚丁胺组 (n=100),降低 31.58%,26%,38%,患者死亡率（%）,P =0.029,LIDO研究：安全性良好,Lancet 2002; 360: 196202,7,13,0,2,4,6,8,10,12,14,心绞痛、胸痛和心梗,心律失常,0,4,事件发生例数（人）,左西孟旦组不良
8、事件发生率低于多巴酚丁胺组,REVIVE-1研究 左西孟旦降低BNP，提示预后更佳,不同组别在不同时期的BNP下降数值,0,400,300,200,100,500,24小时,5天,BNP浓度（pg/ml）,左西孟旦,安慰剂,悦文VS米力农,Anesth Analg 2007;104:766-773,* P0.05 #CPB术：心肺旁路手术,联用多巴酚丁胺：左西孟旦持续增强肌力作用优于米力农,左西孟旦组,米力农组,悦文-禁忌症,对左西孟旦或其它任何辅料过敏的患者 严重机械性阻塞性心脏疾病 严重的肝、肾（肌酐清除率30ml/min）功能损伤的患者 严重低血压和心动过速患者 有尖端扭转型室性心动过速
9、（TdP）病史的患者,悦文-不良反应,常见不良反应： 头痛、低血压 其它不良反应： 低钾血症、失眠、头晕、心动过速、室性早搏、早搏、恶心、便秘、腹泻、呕吐等,悦文-推荐使用,【半衰期】原药约为1小时；活性代谢物长达75-80小时, 药物效应可持续一周,【首剂负荷】6-12g/kg，缓慢静推，时间不小于10min 【维持剂量】0.05-0.2g/kg/min，持续静脉滴注24h,药代动力学特点,给药剂量,注：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右,悦文使用举例,以70kg体重为例： 负荷剂量：10g/kg 维持剂量：0.1g/kg/min 24小时用量：7010+0.1706024=10
10、780g （10.78mg）,规格：5ml:12.5mg/支， 患者一周期1支左右,悦文-指南推荐等级最高正性肌力药物,2008年ESC急性心衰指南建议: 左西孟旦注射液可以增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量、每搏输出量，降低肺动脉楔压、体循环阻力和肺循环阻力，其血流动力学反应可维持数日。左西孟旦亦可有效治疗慢性失代偿性心力衰竭(a类建议，B级证据) 2010年中国急性心衰诊疗指南： 左西孟旦明显增加急性心衰患者CO和每搏量，降低PCWP、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加死亡率(a类建议，B级证据),PORTLAND,前景展望,SURVIVE,REVIVE-1 REVIVE-2,RUSSLAN,CASINO,LIDO,国内研究,悦文在欧美国家应用近十年，能改善失代偿性急性心衰症状及血液动力学，不增加死亡率。作为第一个被指南推荐的钙离子增敏剂，势将成为心衰治疗史上里程碑式的药物。,