医药中间体尿嘧啶的合成研究.docx

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1、辽宁医学院学报2014 Dec 35( 6)J Liaoning Medical University 7医药中间体尿嘧啶的合成研究王利敏，王思瑶，张诗缇，颜冬雪，贾云宏( 辽宁医学院药学院，辽宁 锦州 121001)摘要: 目的 改进抗病毒和抗肿瘤等药物的重要中间体尿嘧啶的合成方法并初步探讨了用尿素替代硫脲合成尿嘧啶的 可能性。方法 以甲酸乙酯、乙酸乙酯为起始原料，采用一锅法合成了尿嘧啶，产物结构经1 H NM 表征。结果 工艺创 新优化后，收率达 71% ，产品纯度 99% ( HPLC 归一化法) 。结论 改进后的工艺降低了成本，简单可行，适合工业化生 产。关键词: 尿嘧啶; 一锅法;

2、硫脲; 尿素; 工艺改进中图分类号: O626. 4文献标志码: A文章编号:1674 0424(2014)06 0007 03DOI:10.13847/ki.lnmu.2014.06.003Study on the Synthesis of Uracil as a Pharmaceutical IntermediateWANG Limin，WANG Siyao，ZHANG Shiti，YAN Dongxue，JIA Yunhong( College of Pharmacy，Liaoning Medical University，Jinzhou 121001 China)Abstract: O

3、bjective To improve the synthesis of uracil which is an important pharmaceutical intermediate for antiviral，antican- cer drugs，etc，and to preliminarily discuss the feasibility of urea synthetizing uracil in place of thiourea MethodsEthyl formate and ethyl acetate were used as the starting material t

4、o synthesize the target compound by one pot method whose structure was identified by 1 HNM spectrometry esultsWith improved technology，the yield of product reached 71% ，and the purity exceeded 99% ( HPLC，normalization method) ConclusionThe improved technology，simple and feasible，has reduced the cost

5、，which is suitable for industrial productionKey words: uracil; one pot method; thiourea; urea; progress improvement尿嘧啶是 2，4-二羟基嘧啶的稳定的酮式结构。 它是合成抗肿瘤药物 5-氟尿嘧啶及其衍生药物如 替加氟、双呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟和抗 病毒 5-碘-2-脱氧尿苷的重要中间体。文献中合成 尿嘧啶的方法有 3 种:( 1 ) -二羰基化合物或其 类似物和尿素或硫脲发生缩合反应制得尿嘧啶。常 用的 -二羰 基化合物或其类似物有氰乙酰 脲1、 丙烯 酰 脲2、 富 马

6、 酸3、 马 来 酸4、 丙 酸5 等。 ( 2) -二羰基化合物或其类似物与甲酰胺反应， 然后再和氨合环反应制得尿嘧啶6。( 3) -脲基 丙酸7环化得 二氢尿嘧啶，溴化、脱溴化氢制得 尿嘧啶。这些合成方法都是经酰脲或酰胺结构，再 合环等两步以上的步骤合成尿嘧啶。目前工业上常 采用第一种方法合成尿嘧啶，但是若以尿素为原 料，则对 -二羰基化合物的活性要求较高，限制 了反应的应用范围; 若采用硫脲为原料，现文献报 道需分为两步法合成，即酸化后得硫尿嘧啶再氧化，收率很低，成本较高，对环境也不利。本文采 用以硫脲为原料在常温常压下一锅合成尿嘧啶的新 方法，合成路线如下所示，并对反应的工艺条件进 行

7、了优化，最终产率可达 71% 。此外，我们还尝 试用尿素代替硫脲合成尿嘧啶，对反应机理进行了 初步探讨。1 实验部分1. 1 主要仪器和试剂基金项目: 2012 年辽宁省 “大学生创新创业训练计划” 项目资助，编号: 201210160010。作者简介: 王利敏 ( 1990) ，女，辽宁省建昌人，在读本科生。通讯作者: 贾云宏 ( 1960) ，男，辽宁大连人，教授，学士学位，主要研究方向为药物合成研究。8辽宁医学院学报 2014 年 12 月，35 ( 6)Mercury 300 型核磁共振仪，Agilent 1100 高效 液相色谱仪，WC 1 显微熔点测定仪 ( 温度计未 经校正) ，

8、PHS 2F 型台式数字 pH 计。甲醇钠自制，乙酸乙酯 ( A，99% ) 、甲酸乙 酯 ( A，98% ) 、硫脲 ( A，99% ) 、尿素 ( A， 98% ) 、双氧水 ( A，30wt. % in H2 O) 均为市售 试剂。1. 2 尿嘧啶的制备1. 2. 1 硫脲路线 在 15 20 的温度下依次将0. 16 mol 甲醇钠、0. 26 mol 乙酸乙酯加入装有搅拌器三口烧瓶中。搅拌 1 h，然后缓慢滴加 0. 10 mol 甲酸乙酯。滴加完毕后 25 30 反应 3 h。得白色 浆状混合物。向上述烧瓶中加入研细的 0. 09 mol 硫脲，然后 升温到 60 反应 1 h。在

9、减压下浓缩至干，残留物件不变的情况下，考察改变甲醇钠的用量对收率的 影响表 2 所示。表 2 甲醇钠的用量对收率的影响n n1. 2 11. 4 11. 6 11. 8 12. 0 1收率 /%49. 867. 571. 372. 773. 3注: n n = ( CH3 ONa) ( 甲酸乙酯)乙酸乙酯自缩合需部分甲醇钠，中间体乙酰乙 酸乙酯钠盐和硫脲缩合也需碱性条件。过量的甲醇 钠有利于提高反应收率，但量过多，调节 pH 需大 量的酸，造成浪费和污染。2. 1. 3 硫脲用量对收率的影响 在其它实验条件 不变的情况下，考察了改变硫脲的用量对收率的影 响表 3 所示。表 3 硫脲的用量对收率

10、的影响用少量水溶解，之后缓慢滴加 0. 25 mol 30wt. % 的双n n0. 7 10. 8 10. 9 11. 0 11. 1 1氧水，反应温度保持在 50 。反应结束后将混合物收率 /%52. 364. 771. 371. 972. 1冷却至 20 ，用浓盐酸调至 pH !1，有晶体释出。过滤、水洗，即得白色结晶状粉末，收率 71. 3% 。纯度 99% 。m. p. 300 ( 文 献2 值 305 3193) 。1 HNM ( CDCl ，TMS) ( ppm) : 8. 546 ( d， 1H， = CH N) ; 7. 360 ( d，1H， = CH C) 。1. 2.

11、2 尿素路线 用尿素代替硫脲，其它实验条 件不变，发生上述反应。反应混合物为深红棕色清 液。冷却至 20 ，用浓盐酸调 pH，得到淡黄色清 液，只有微量片状白色沉淀生成。2 结果与讨论2. 1 硫脲合成尿嘧啶2. 1. 1 乙酸乙酯用量对收率的影响 在其它实验 条件不变的情况下，考察改变乙酸乙酯的用量对收 率的影响表 1 所示。表 1 乙酸乙酯的用量对收率的影响n n2. 0 12. 4 12. 6 12. 8 13. 0 1 收率 / % 43. 665. 271. 367. 151. 4 注: n n = ( 乙酸乙酯) ( 甲酸乙酯)甲醇 钠 较 难 将 弱 酸性的乙酸乙酯 ( pKa

12、= 24. 5) 离子化，但产物甲酰乙酸乙酯是一个比较 强的酸，可形成很稳定的负离子，随着平衡的移动 反应得以进行并完成。乙酸乙酯用量过少时，形成 的平衡体系中乙酸乙酯的负离子浓度很低，不利于 反应。其用量过多时，易自缩合可逆生成杂质乙酰 乙酸乙酯。2. 1. 2 甲醇钠用量对收率的影响 在其它实验条注: n: n = ( 硫脲) : ( 甲酸乙酯)上述甲酰乙酸乙酯钠盐含有少量酯和醇，呈白 色浆状粘稠物，硫脲加入后不能充分溶解，略过量 有利于收率提高。过量的硫脲和双氧水反应，生成 尿素、甲脒化二硫或进一步深度氧化，副产物增 加8。2. 2尿素合成尿嘧啶 甲酰乙酸乙酯钠盐和硫脲反应生成尿嘧啶过程

13、中，反应物中氮原子的亲核性是影响反应的主要因 素之一。在水溶液中硫脲易于发生互变异构为化学 性质较为活泼的异硫脲，如下图所示。红外光谱的 实验结果证实了水溶液中硫脲分子的异构现象。 Lenti 等人指出，尿素在水溶液中只有和尿素酶连 接被活化后才出现这种共振现象。采用半经验的 Pariser Parr Pople 法9 可知 具有尿素结构的分子中 C = O、C = S 的键长比一般 羰基中 C = O 双键键长 1. 21 要长，分别是 1. 24 和 1. 71 。硫脲分子中的 C N 键长与尿素接 近，但 C = S 键长比尿素要长的多。且尿素的 C = O 双键中， 和 键都表现为电子

14、受体。硫脲的碳 硫双键中 键是电子受体而 键是电子给体。硫 脲的这一结构特点较尿素更易发生异构现象。Urey Bradley 力常数10 ( 见表 4) 也可以有力 证明尿素系列化合物中 C = X 键的双键特性从氧到王利敏，等: 医药中间体尿嘧啶的合成研究9硒逐渐减弱，且从氧到硫比硫到硒有一个大的跃进。 表 4 Urey Bradley 力常数 化合物尿素硫脲硒尿素K ( C X)6. 493. 2 2. 79硫脲分子结构在碱性溶液中更易异构化，形成 不稳定的非对称结构，具有相对较高的反应活性。 以尿素作为原料进行环合反应几乎无法得到以硫脲 为原料制备尿嘧啶的结果。3 结 论综上所述，采用一

15、锅法合成了尿嘧啶，最佳反 应条件为: 甲酸乙酯 0. 1 mol，n ( 乙酸乙酯) : n ( 甲 醇 钠) : n ( 甲 酸 乙 酯) : n ( 硫 脲) = 2. 6 1. 6 1. 0 0. 9，乙酸乙酯与甲醇钠混合，15 20 反应 1 h 后，然后缓慢滴加甲酸乙酯，于 25 30 充分搅拌 3 h。加入 硫 脲，60 反 应 1 h， 再 0. 25 mol 30wt. % 双氧水 50 氧化、20 用浓盐 酸调至 pH = 1 得产物。收率达 71% ，产品纯度 99% ( HPLC 归一化法) 。该方法具有合成过程操 作方便、分离提纯程序简单、生产安全等优点，适 合于常规实

16、验室的制备或工业化生产。尝试用尿素替代硫脲和甲酰乙酸乙酯钠盐反 应，由于尿素不易异构化，氮原子亲核性相对较 弱，未能直接合环制备尿嘧啶。参考文献:1 Wepukhulu Wickliffe O，Smiley Vanessa L，Vemulapalli Bhar-gav，et al A substantial oxygen isotope effect at O2 in the OMP decarboxylase reaction: Mechanistic implications J Org Bio- mol Chem，2008，6 ( 24) ，4533 4541.2 Mukherjee T

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21、8 03櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷櫷( 上接第 6 页)实验中样品的铁还原力和总抗氧化力在低浓度 下均高于 VC，且实验中发现黄荆子总黄酮提取液 在空气中具有强于 VC 的稳定性，因此，黄荆子中 的抗氧化成分研究具有一定开发前景。参考文献:1 苏泉，柳伟，陈蒨蒨 . 黄荆子化学成分及药理作用研究进 展 J 浙江中医杂志，2010，45 ( 6) : 462 4632 王晓波，黄叠玲，刘冬英 . 鸡骨草总黄酮清除自由基及抑 制亚硝化作用研究 J 时珍国医国药药，2012，23 ( 4 ) : 942 9443 Ozsoy N， Ca

22、n A， Yanardag ， et al Antioxidant Activity of Smilax Excelsa L. Leaf Extracts J Food Chem，2008，110 ( 3) : 571 5834申璀，曾光尧，谭健兵 . 黄荆子抗肿瘤有效部位化学成分研究 J 中草药，2009，40 ( 1) : 33 365熊彪，周毅峰，李健，等 黄荆不同器官甲醇提取物的抑 菌作用 J 湖北农业科学，2006，45 ( 6) : 741 7426孔靖，裴世成，陈君 . 黄荆子不同溶剂提取物的抗炎镇痛 作用 J 2011，31 ( 10) : 803 8067Leong LP，Shui G. An Investigation of Antioxidant Capacity of Fruits in Singapore Markets J Food Chem，2002，76: 69 758 刘绍俊，牛英，刘冰浩，等 钼蓝比色法测定沙田柚果肉 中还原维生素 C 含量的研究 J 北方园艺，2011， ( 1 ) : 8 129熊双丽，卢飞，史敏娟，等 DPPH 自由基清除活性评价方 法在 抗氧化剂筛选中的研究进展 J 食 品 工 业 科 技， 2012，33 ( 8) : 380 383收稿日期: 2014 06 19