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1、抗肿瘤药物研究进展,1,抗肿瘤药物研究进展,08制药工程本一班 E522寝室,抗肿瘤药物研究进展,2,肿瘤的概念:,一团不正常的组织，其生长超乎正常组织之外，且无法和正常组织调和，升值在刺激他生长的影子消失后，它人会持续此种不正常的生长方式。 治疗方法：手术治疗，放射治疗，化疗和中 医药治疗。,抗肿瘤药物研究进展,3,肿瘤细胞,抗肿瘤药物研究进展,4,抗肿瘤药物研究进展,5,手术治疗,直径约cm的巨大肿瘤完整取出,抗肿瘤药物研究进展,6,手术治疗恶性肿瘤是最古老的方法之一，目前仍是对某些肿瘤治疗的最有效方法。大部分肿瘤以手术治疗为主要手段，约90%的肿瘤应用手术作为诊断和分期的工具。 手术切除
2、肿瘤不受生物学特性的限制，对大部分尚未扩散的肿瘤可手术治愈，姑息性手术能够改善患者的晚期生存质量，或者为其他辅助治疗方法提供较好的条件，同时术后还可以了解肿瘤的正确部位，得到正确的分期。但手术并非适应于所有恶性肿瘤的抬疗，尚存在有明显的局限性，且手术切除肿瘤的同时常需切除一部分正常组织，造成术后一定的后遗症和功能障碍。手术也有一定的危险性。肿瘤如超越局部及区域淋巴结则很难通过手术治愈。,抗肿瘤药物研究进展,7,放射治疗,放射性治疗是当前肿瘤的三大治疗方式之一。据国内外统计，所有的肿瘤病人大概有70%，在疾病的某一个阶段需要做放射性治疗。,抗肿瘤药物研究进展,8,放射治疗就是通过放射线来治疗。外
3、科是用刀，放射治疗就是通过放射线。放射线进入人体以后，主要把细胞核内DNA的双螺旋结构破坏，这样，细胞的整个行为就发生一系列的改变，最后导致细胞的死亡。,抗肿瘤药物研究进展,9,中医药治疗：,抑制癌细胞同时又要保护机体免疫，提高自身抗病能力，这就是中医中药治疗的独立性。中药应用恶性肿瘤其药理作用往往又是多功能性综合性作用，达到机体整体统一。中药一般是低毒性，起保护、调节、综合等多因素的功能,抗肿瘤药物研究进展,10,近年来，随着中国经济实力和影响力的日益增强，以及在治疗一些西医药难以应付的重大疑难疾病（如非典、艾滋病、恶性肿瘤等）中表现出色，正吸引着越来越多的人研究和使用中药。以恶性肿瘤的中药
4、治疗为例，中药在提高肿瘤病人生活质量，延长生存时间，降低肿瘤复发、转移风险方面具有独特的优势，并与西医的手术、放化疗形成了良好的互补，它还有另一个不可忽视的作用就是配合放化疗有增效减毒的作用，确保放化疗的顺利完成。,抗肿瘤药物研究进展,11,例样：,盐酸氮芥 氟尿嘧啶 环磷酰胺,抗肿瘤药物研究进展,12,盐酸多柔比星； 紫杉醇,抗肿瘤药物研究进展,13,新抗肿瘤药的作用靶点,一 微管 微管在维持正常细胞功能，包括有丝分裂过程中染色体的移动，细胞形成的调控，激素分泌，细胞膜上受体的固定等具有重要的地位。 它还参与细胞器的位移活动，尤其是染色体的分裂和位移需要再纺锤丝的帮助下进行。,抗肿瘤药物研究
5、进展,14,当前临床上常用的抗肿瘤药物如秋水仙碱，秋水仙酰胺，长春碱类等，据对微管有抑制作用。紫杉醇是目前能促进微管聚合，抑制微管解聚的药物，它导致微管束的排列异常，形成星状体，使细胞在有丝分裂时不能正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制了细胞分裂和增值，导致细胞死亡,抗肿瘤药物研究进展,15,二 DNA拓扑异构酶,抗肿瘤药物研究进展,16,DNA拓扑异构酶是存在于细胞核内的一类酶，他们能够催化DNA链的断裂和结合，从而控制DNA的拓扑状态。近来的研究表明，在RNA转录过程中，拓扑异构酶参与了超螺旋结构模板的调节。主要存在两种哺乳动物拓扑异构酶。DNA拓扑异构酶I通过形成短暂的单链裂解-结合循环，催化
6、DNA复制的拓扑异构状态的变化；相反，拓扑异构酶II通过引起瞬间双链酶桥的断裂，然后打通和再封闭，以改变DNA的拓扑状态。拓扑异构酶毒素类药物的抗肿瘤活性与其对酶-DNA可分裂复合物的稳定性相关。这类药物通过稳定酶-DNA可分裂复合物，有效地将酶转换成纤维毒素。,抗肿瘤药物研究进展,17,抗肿瘤药物研究进展,18,作用：,是使超级螺旋松弛。所谓超级螺旋是DNA中张力积聚的形式。拓扑异构酶抑制成分是重要抗肿瘤药物，被认为通过稳定拓扑异构酶与DNA之间所形成的一种共价复合物来发挥作用，后者又为DNA复制机制设置了一障碍。,抗肿瘤药物研究进展,19,代表药物：喜树碱类,喜树碱类药物现分为三代，第一代
7、为喜树碱，第二代为羟基喜树碱，第三代为拓扑替康和依利替康。此类药物为扑异酶的抑制剂。,抗肿瘤药物研究进展,20,羟基喜树碱的抗癌作用与抗代谢药及烷化剂不同，动物试验证明：羟基喜树碱作用于S期，为细胞周期特异性药物，对S期的作用较G1和G2期明显，对G0细胞无作用，在较高浓度时对核分裂有抑制作用，阻止细胞进入分裂期。除此以外，近年来国外对喜树碱类倾倒物所以如此重视，主要原因是发现了新的作用机制，羟基喜树新碱可选择性地抑制拓扑异构酶（Topoisomerases），因而干扰DNA的复制。这类药物与其他常用的抗癌药无交叉耐药，因之对耐药肿瘤有治疗作用。,抗肿瘤药物研究进展,21,拓扑替康为拓扑异构酶
8、的抑制剂，拓扑异构酶可诱导DNA单链可逆性断裂，使DNA螺旋链松解，本药可与拓扑异构酶-DNA复合物结合并阻止这些单股断链的重新连接，其细胞毒作用于DNA的合成中，是S期细胞周期特异性药物。本药与拓扑异构酶和DNA形成的三元复合物与复制酶相互作用时产生DNA双链的损伤，而哺乳动物的细胞不能有效地修复这些DNA双链的中断。,抗肿瘤药物研究进展,22,伊立替康：为水溶性，可抑制拓扑异构酶，使DNA单链断裂。DNA复制是细胞分裂和肿瘤生长的必需过程，复制进行时，由于DNA的双螺旋结构，会形成很强的DNA扭转力，并随着复制的进行而增强，没有拓扑异构酶的作用，复制就会受阻，细胞不能分裂。,抗肿瘤药物研究
9、进展,23,三 肿瘤细胞分化诱导 近年来发现，某些恶性细胞如畸胎癌，鳞状细胞癌，神经母细胞瘤，白血症及黑色素瘤等可在体外被某些化学物质诱导分化为正常细胞或近似正常细胞，这就为抗肿瘤药的研究开辟了一条新的途径。,抗肿瘤药物研究进展,24,四 癌转移 过去传统的认为癌从局部开始，进而侵袭周围组织，在发展为远处转移。现在已知并非如此，肿瘤细胞层在广泛的异质性，许多在一开始就有远处转移。由于肿瘤细胞团块的生长需要足够的血液供应，血管供应必不可少，新形成的血管尤为癌转移提供了一个理想的通道。因此抗肿瘤血管的形成可抑制癌转移。最近发现，内皮抑素.血管抑素.金属蛋白酶制剂等能抑制血管生成的一些环节.产生抗肿
10、瘤转移作用。,抗肿瘤药物研究进展,25,癌基因与抑癌基因,经典的抗肿瘤药对肿瘤细胞的优势杀伤效应主要取决于肿瘤细胞与正常细胞之间生长比率的不同，而不是针对非肿瘤细胞所具有的特征性遗传学的改变。 癌基因与抑癌基因的发现将肿瘤细胞的遗传学特征与细胞生物学行为联系在了一起，从而可使治疗所针对的靶点严格的限制与导致肿瘤细胞或的生长优势的异常癌基因与之相关的途径上。例如：可采用抗生长因子受体的单克隆抗体治疗癌症；用药物阻断癌基因表达或活化抑癌基因。,抗肿瘤药物研究进展,26,五种治疗肿瘤的基因疗法！随着临床医学的不断发展，新的治疗手段也在不断推陈出新。肿瘤的基因疗法登上舞台，介绍五种肿瘤的基因疗法,抗肿
11、瘤药物研究进展,27,1、瘤细胞靶向的细胞因子受体基因治疗：具体的方法是：通过细胞因子受体基因转染的方法，使肿瘤细胞表面相应的细胞因子受体表达增多，使对肿瘤细胞有直接生长抑制或杀伤作用的细胞因子结合增多，从而将大大大增加强细胞因子的抗肿瘤效果。,抗肿瘤药物研究进展,28,2、肿瘤细胞主动性免疫治疗：即将细胞因子基因或免疫相关抗原基因转染人肿瘤细胞中，制备出免疫原性更强的新型瘤苗，以激发、增加机体产生显著的抗肿瘤免疫功能，从而达到治疗肿瘤的目的，又称为肿瘤细胞靶向的细胞因子基因治疗。,抗肿瘤药物研究进展,29,3、直接体内注射途径：指的是采用注射方法直接将细胞因子基因导人体内，并使之表达发挥治疗
12、作用。如将裸露的细咆因子基因表达质粒进行肌内注射，将脂质体包裹的细胞因子基因表达载体给予腹腔内或瘤体内注射，将携带细胞因子基因的痘茵病毒或腺病毒体内注射等。,抗肿瘤药物研究进展,30,4、以成纤维细胞等作为载体细胞介导的细胞因子基因疗法：利用成纤维细胞、内皮细胞、骨髓细胞等易于获取和培养，生命周期长的细胞作为载体，通过基因转染后并维持较长时间，以充分发挥治疗作用。,抗肿瘤药物研究进展,31,5、过继性免疫疗法：是将细胞因子基因导入抗肿瘤免疫效应细胞中，使之抗肿瘤作用增强，并免得疫效应细胞为载体细胞，将细胞因子基因携带至靶部位，使细胞因子局部浓度提高，从而更有效地激活肿瘤局部及周围的抗肿瘤免疫功能。,