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1、缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究第35卷第2期l西南民族大学?自然学版lMarJoumaofSouthwestUniversityforNationalitiesNaturaScienceEdition.2009l?l文章编号:10032843(2009)02-0309-10缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究李清寒(西南民族大学化学与环境保护工程学院,四川成都610041)摘要:缩氨基硫脲类化合物具有广泛的抗肿瘤,抗茵,抗病毒,抗结核茵及抗疟疾等生物活性,特别是它显着的抗茵,抗病毒和抗肿瘤等.活I生引起了人们的极大兴趣.因此,缩氨基硫脲类化合物在医药和农药中起着越来越重要的作用.本文
2、对最近有关缩氨基硫脲化合物的合成及生物活性研究方面的工作进行了综述,并对今后的研究进行了展望.关键词:缩氨基硫脲;药物化学;生物活性中图分类号:O621-3文献标识码:A缩氨基硫脲及衍生物由于具有广泛的生物活性而备受人们的重视.在1950年,Hamre/J幺且l首次发现缩氨基硫脲类化合物具有抗病毒活性后,对该类化合物的合成和生物活性研究便成了药物化学的个研究热点.在后来的研究中,发现缩氨基硫脲化合物不但具有抗病毒活性,还具有抗菌,抗肿瘤,抗麻风病,抗结核和抗疟疾等多种生物活性3,41.缩氨基硫脲类化合物因含有N,s等杂原子和C=N基团很容易与多种金属离-r-N成稳定的配合物,且形成配合物后生物
3、活性明显得到增强,特别是具有更好的抗癌和抗HIV活性,酬.进一步的研究表明,在缩氨基硫脲化合物中,含有完整的NNH(CS)N4H.结构是缩氨基硫脲化合物具有生物活性的基本活性单元,而缩氨基硫脲中N(1)上醛酮的不同结构及N(4)上不同结构的活性基团,对其抗菌,抗病毒和抗肿瘤等多种生物活性的强弱将产生极大的影响.近年来,广大科研工作者在已有研究成果的基础上合成了多种结构的缩氨基硫脲化合物,并进行了体外的生物活性评价.本文就有关缩氨基硫脲类化合物的合成和生物活性研究进行了综述.1芳香环类缩氨基硫脲类化合物1.1单苯芳烃类缩氨基硫脲化合物1998年,赵全廿【1等以取代氨基硫脲为原料与水杨醛类化合物经
4、缩合反应,合成了三种新的缩氨基硫脲类化合物,目标物的收率高达90%.经用琼脂扩散法进行体外抑菌活性测试,其结果表明:当化合物浓度均为500mg/mL时,la-c对大肠杆菌,枯草杆菌,金黄色葡萄球菌,福氏志贺杆菌,蜡样芽孢杆菌,甲型溶血性链球菌,百日咳杆菌均有不同程度的抑制作用,其中对大肠杆菌和百日咳杆菌的抑制作用更强.其合成路线如下:cOH.SNH_,sR2001年,赵全芹.1等又以3,5.二溴水杨醛和取代氨基硫脲为原料,合成了3,5.二溴水杨醛类缩氨基硫脲化合物2.化合物2的收率在3684%之间.用琼脂扩散法对2进行体外抑菌活性实验,先用乙醇溶解后,再加水稀释成500Ixg/mL的溶液,受试
5、细菌于35.C孵育12-18h):N,观察抑菌结果.实验发现化合物2a-e对多数菌株有抑制作用,尤其对白色念珠菌,枯草杆菌,福氏志贺杆菌,蜡样芽孢杆菌有较强的抑菌活性,值得进一步研究.其合成路线收稿日期:2008.12.09作者简介:李清寒(1971-),男,博士,西南民族大学化学与环境保护工程学院副教授,主要从事生物有机和不对称合成研究基金项目:西南民族大学青年重点项目o.08NQZ002).3lO西南民族大学?自然科学版第35卷如下所示:BrBrOHSll+H,NNHCNHR?-.CHO.BrBrOHSIlCH=NNHCNHR2a.C2a:R-CH3.2b:Rp-CH一Ph.2c:Rp-C
6、1?Ph2003年,柳翠英等以芳香胺和卤代水杨醛为原料,成功合成了缩氨基硫脲类化合物3,化合物3的收率在7090%之间.其合成路线如下:SRNH2RNHSHSllRNHCNHNH2RCICH2COONaOHCHOR1SIIRNHCCH,COONaOHSllCHNNHCNHR3a.cH2NNH2H203a,3d:Ri5-CI,3b,3e:RI5.Br,3c,3f:RI3,5Br,3a-3c:R.CH2CH2OH,3d-3f.RoCHs-Ph通过对上述化合物进行体外抑菌活性实验,结果表明:3a,3c,3d,3耐蜡样芽孢杆菌,藤黄八叠球菌非常敏感,有很强的抑菌活性,3e3f枯草杆菌,白色念珠菌较为敏
7、感,抑菌作用较强.1.2联苯类缩氨基硫脲化合物l998年,毕思玮【l叫等以联苯乙酮和氨基硫脲为原料,成功合成了联苯乙酮缩氨基硫脲化合物4.该化合物经体外抑菌活性测试,其结果表明:化合物4具有一定的抑菌活性.当其与Cu(10,Zn(II)形成金属配合物时,其对水稻百叶枯黄杆菌有杀菌作用,其中以Cu(11)配合物的杀菌活性最强,超过叶青双.其合成路线如下:S.IJCH3+NH2NHCNH2H3SlI=NNHCNH22004年,美国学Greenbaum,D.c以溴代苯乙酮为原料,成功合成了联苯类缩氨基硫脲类化合物5,目标化合物的收率高达90%.其合成路线如下:Br洲s5a-5a:2-phenyl,5
8、c:3phenyl,5c:4-phenylReagentsandconditions:(i)Pd(Ph3P)4,K2CO3(aq),PhMe,reflux,phenylboronicacid.(ii)thiosemicarbazide,MeOH,AcOH,reflux.以上化合物通过体外生物活性测试,结果表明化合物5对Cruzain,Rhodesain和cruziSAR具有很强的抑制作用.1.3二苯醚及二苯胺类缩氨基硫脲化合物2004年,美国学者Greenbaum,D.C】以苯酚和苯胺为原料,成功合成了二苯胺类和二苯醚类缩氨基硫脲类化合物6,目标化合物的收率在80-90%之问.其合成路线如下:
9、XJ-XOH,NH2XReagentsandconditions:(i)Cu(OAc)?(xs),Il-X6a,-eSIINHCNH,6a:2一NH-phenyl,6b:Y-NHphenyl,6c:4-NH-phenyl,6d:3一Opheny1.6e:4-Ophenylpyridine,CH2C12,rt,phenylboronicacid.(ii)thiosemicarbazide,第2期李清寒:缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究3l1MeOH,AcOH,reflux.以上化合物通过体外生物活性测试,结果表明化合物6对Cruzain,Rhodesain和cruziSAR具有很强的抑制作
10、用,其中化合物6c对Cruzain的Ic5o可达5gM,对odesain的Ic5o可达0.09gM.1.4偶氮芳基缩氨基硫脲类化合物2007年,魏太保【12J等以芳氨为原料,经重氮化成功合成了偶氮芳基水杨醛缩氨基硫脲类化合物7ai.并用平皿培养法对其进行了植物生长调节活性测试.初步生测结果表明,多数化合物在高浓度下对油菜籽的生长有抑制作用,但当浓度降低到1mg/L时,表现出了较好的生长促进作用.目标化合物7的合成路线如下:+NaNO2R+R/广N2+H00H7a7i7a:R=H,R=OOCH2CH3;7b:R=H,R=m-F;7c:R=H,R=D-F;7d:R=H,R=o-NO2;7e:R_-
11、H,R=DC1;7f:R=N02,R_m-CH3;,7g:ROCH3,RD?OCH2CH3;7h:R=OCH3,R=0一F;7iR=OCH3,R=p-OCH2CH32杂环类缩氨基硫脲类化合物2.1吡啶类缩氨基硫脲化合物1979年,美国学者Klayman,D.L.【l,Hl以水合肼,二硫化碳和乙酰吡啶及胺为原料,成功合成了乙酰吡啶类缩氨基硫脲化合物8,其中R为各种芳香胺和脂肪胺.通过体外生物活性测试表明,该类化合物具有较强的抗HSV-1及HSV-2病毒活性,其Ic5o可达0.05gg/mL.同时对S.aureus,Pseudomonas,KlebsiellaEnterobacter,袒lla,E
12、.coli,Proteus,N.meningitidis,N.gonorrhoeae等菌株也具有较好的抑制作用,其MIC可达0.0080.016tg/mL.其合成路线如下:H:NNH2+CS2H:S:SNNHNNHCSKHNNHCSCH,+COCH.H2H,_=2+,H3RNH,CNNHCSCHCH3SlIC一IHCNHR82.2嘧啶类缩氨基硫脲化合物1997年,钟蒙等以尿嘧啶和取代氨基硫脲为原料,成功制得尿嘧啶类缩氨基硫脲化合物9,目标化合物收率高达97%.目标化合物采用琼脂扩散法进行体外抑菌活性实验,目标物浓度均为2mg/mL.结果表明,化合物对葡萄球菌,八叠球菌,白色念球菌及黄曲霉菌均有
13、不同程度的抑制作用.其合成路线如下:BrCH2CH(OC2H5-?|K2CO3,DMFOmlNCH2CH(OC2H5)2CH2CHOH2HH乙HK9a:R一CH3,9b:R一CH2CH2OH,9c:R一C6Hll,9d:R=一H2CPh,9e:R=oCH3Ph,9f:RpCIPh2.3噻唑及茚满酮类缩氨基硫脲化合物1999年,Pandeya,S.N.【JbJ等采用对氯苯乙酮及硫脲为原料,成功合成了噻唑类缩氨基硫脲类化合物1O.用琼脂扩散法对化合物lO进行了体外抑菌活性实验,结果表明,化合物1O对Salmonellatyphimurium,Staphylococcusaureus,Enteroc
14、occusfaecal&,SalmonellatyphLPseudomonasaeruginosa,Klebsiellapneumoniae,Staphylococcusalbus,Aeromonashydrophile,Vibriocholerae-01,Bacillussubtilis,Proteusrettgeri,Cryptococcusneoformans,oHN3l2西南民族大学?自然科学版第35卷Microsporumaudouinii,Trichophytonmentagrophytes,Epidermophytonfloccosum,Microsporumgypsum
15、等菌株均具有较好的抑制作用,其MICn-fij1.21ag/mL.同时对化合物1O进行了体外抗病毒活性测试,结果未表现出活性.其合成路线如下:Sc-COCH3毕c卜SNH21INaOH,CS2,DM.FScl/NSNHHNH2一.一c.QH加a加鼬ORlOdl0ICH2NH-R110a:R=H,10b:R=CI,10c:R=Br,lOd:R=H,RIN(CH3)210e:R=H,R1=一10f:RH,R1p,_一加R=CI,Ri=-N(CH3)210h:R=CI,RI=-U?l0j:R=C1RINrJO.10j:R:Br,RiN(CH3)210k.R=Br,Rl=-U.101:R=Br,Ri2
16、o05年,印度学者sriram,Di等以脂肪胺,水合肼,二硫化碳为原料制得取代氨基硫脲,再与茚满酮经缩合反应,最后与脂肪胺及甲醛经Mannich反应制得目标化合物11.其合成路线如下:HS+.I-4SS.)2.,RNHR.HCHOR=_N-IR2Kc:R=一NL.CH2C6H5;llf:R一CH2;JlR=-Nofloxaciny.目标化合物1l进行体外抗HIV_1病毒活性测试,结果表明化合物llc,Ill,11i表现出极强的抗病毒活性,它们的Ec5o在2.623.40tM之问,其中11n均抗病毒活性最强,它的Ec5o为2.62M.2.4吡唑酮类缩氨基硫脲化合物1999年,周毓萍【l1等以1.
17、苯基.3.甲基.4.苯甲酰基吡唑酮和氨基硫脲为原料,经缩合成功制得1.苯基.3.甲摹.4.苯甲酰基吡唑酮一5缩氨基硫脲化合物l2.并将化合物12与稀土金属作用,制得金属配合物.经体外抑菌活性测试衷明,该配体和它的金属配合物对大肠杆菌,金黄葡萄球菌和枯草杆菌均有较强的抑制作用.其合成路线如下:C2H5OH,HCIH22005年,李锦?It1等采用1.苯基.3.甲基一4.(0【.呋喃甲酰基)吡唑啉酮.5与氨基硫脲在乙醇中回流5h,制得了1.苯基.3.甲基.4.(0【.呋喃甲酰基)吡唑啉酮.5缩氨基硫脲化合物13.并将其与Zn(11),Cd(11)lCo(II)的硝酸盐作用,制得了金属配合物.采用离
18、体的含毒介质法对配体及配合物进行了体外抗菌活性实验,杀菌剂用量为50mg/L.生测结果表明配体和金属配合物对金黄葡萄球菌,枯叶杆菌,大肠杆菌,白菜软腐病菌及菜豆晕疫菌等5种菌株均有一定的抗菌活性,形成配合物后抗菌作用增强(活性提高36%69%),说明金属离子对配体的生物活性有一定一HNN釜PCCIIbN卜SCNNSCNNHNN.第2期李清寒:缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究3l3的促进作用.其合成路线如下:ORCH3CoSNI-Ph+H2NNHcIINH2NHS.C2H5OH,HCIH2NCHNNPhINH13Rfuroyl2.5嗯唑类缩氨基硫脲化合物2006年,印度学者Sr:!ram,
19、D2oJ以溴甲基环丁烷,水合肼及二硫化碳为原料,成功制得了I恩唑类缩氨基硫脲化合物14.目标化合物的收率在6286%之间.并对化合物14进行了初步的体外和体ycobacteriumtuberculosisH37Rv(MTB)和Mycobacteriumtuberculosis(MDR.TB)的活性测试,结果表明化合物14q活性最强,其对MTB和MDR.TB菌株的最低抑菌浓度(MIC)可达0.05/g/mL.化合物14的合成路线如下:NII一N一上S.RNHNHN:cR1.N14q:RC6H5,Rl4-bromophenylReagents:(a)DMSO;(b)DIBAL-H,CH2C12;(
20、c)Br2,CH2C12;(d)NH2CONH2,DMF;(e)CS2,NaOH,NH2NH2,C2HsOH,HC1;(DCH3COONa,O=CRR1,C2HsOH.2.6喹啉类缩氨基硫脲化合物2006年,印度学者Adsule,s2H采用喹啉.2.甲醛和氨基硫脲经过缩合反应制得喹啉缩氨基硫脲化合物15.并将化合物15与CuCI2在甲醇溶液中加热反应制得相应的金属配合物16.采用四氮唑盐还原法(MTr法)对化合物15和l6进行体外抗Pc一3和UNCAP癌细胞的活性实验,结果表明化合物15和l6均具有抗癌活性,其中化合物l6的活性最强,其抗Pc.3和LNCaP癌细胞的Ic5o分别为M和3.2gM
21、.该类化合物值得进一步的研究.其合成路线如下:SHIIHCuCI2Smethano1.ONNHCNH2152.7哌嗪类缩氨基硫脲化合物2006年,胡惟孝【2】等以水合肼,二硫化碳及取代哌嗪为原料,经亲核加成,缩合及亲核取代等反应,制得了含哌嗪环的缩氨基硫脲化合物l7.目标物收率在2784%之间.其合成路线如下:.SNH2NH2.H2O+c(CHKOH3)2SO2NHN县scH3c=NHNscH3.R4Dl+c=NHNR一N,f-x,N-R4orR4-NH2.17a,-,z?17j:R1=C6H5,R2=CH3,R3=Nofloxacinyl;171:Rl=2一Pyridyl,R2=CH3,RS
22、=2一Pyridy;17o:R1=2一Thiazalyl,R2=CH3,R3=2一Pyridy;17p:R=2-Pyrinidinyl,R2:CH3,R=2-Pyridy.对化合物l7采用MTT(四氮唑蓝)比色法和磺酰罗丹明蛋白染色法(SRB法)进行体外抗癌活性测试,结果表明17j和l7l对鼠白血病(P一388)具有明显的抑制作用,l7j和17l在浓度为1.0x10mol/L时,对P一388的抑制率可达100%,但随着浓度的降低,其抑制率迅速下降,17I在浓度为1.010mol/L时,对人体肺癌细胞(A.549)有100%的抑制率,其余化合物未呈现抑制作用.化合物17o和17p对SGC.790
23、1具有明显的抑制作用,其中化合物17p对314西南民族大学?自然科学版第35卷SGC.7901的抑制作用最强,即使在低浓度1.010-7mol/L时,对SGC.7901的抑制率任然可达82%,并且化合物17p对SGC.7901的lc5o可达0.032gM,这类化合物值得进一步研究.2008年,李清寒【l等以水合肼,二硫化碳及二.(4.氟苯)甲基).哌嗪为原料,应用微波辐射技术,在无溶剂条件下,成功合成了一系列含氟的缩氨基硫脲化合物,目标化合物l8收率在8992%之间.其合成路线如下:F0.sHF.一SNHN.18a-fReagentsandconditions:aCS2,K3PO4,(CH3)
24、2CO,CICH2COONa,Nil2-NHEH20;bRCHO,solvent-free,microwave.18a:R:4一O2NC6H4;18b:R:3-02NC6H4;18c:R4-BrC6H4;18d:R4-CHsOC6H4;18e:R4-CIC6H4;18f:R2-CIC6H4对上述化合物进行体外抑菌活性测试,结果表明:化合物18对.coli.和S.aureus.等菌株表现出较好的抑制作用.2.8三唑类缩氯基硫脲化合物2004年,张耀谋I2等用取代酮腙与异硫氰酸酯为原料,无水乙腈作溶剂,室温搅拌2h,制得了l1-5-新型含三唑基的亚胺基硫脲类化合物19ak.对目标化合物进行生物活性
25、测试,结果显示部分化合物对小麦锈病的抑制活性在90%以卜.其合成路线如下所示:R一NNNH2.H20一R擞一N:N基:Rc19ak19a:RtBu,AI=C6Hs;19b:A产2一F-C6H5;19c:A2?C1?C6H5;19d:Ar=-4-CH30-C61-Is;19e:AF3-CF3-Cd-I5;19f:AF2,4-CIC6H3;19g:Ar=-C6HsCH2;19h:RC6H5?,Ar=C6Hs;19i:Ar=2,4-CI?C6H3;19j:4-F-C6H5,Ar=-C6H5:19k:Ar=2.4一CIC6H32.9吲哚类缩氨基硫脲化合物2006年,孙纲春251等以4.(1.对甲苯磺酰
26、基.3.吲哚基).3.丁烯.2.酮和氨基硫脲为原料,醋酸作催化剂,在乙醇中回流8h制得含有吲哚基丁烯酮缩氨基硫脲配体20,收率为64%.并将配体分别与Cu(II),Ni(II),Co(II),Zn(II)的醋酸盐在甲醇溶液中回流反应6h$1得四种金属配合物21a-d.其合成路线如下:,HSzTsM(OAc)2,CH3OHreflux6hTs20la,-M21a:M=Cu(II);21b:MNi(11);21c:M=COOI);21d:M=Zn(II)用MTT(四氮唑蓝)比色法对2O及其金属配合物21a-d进行体外抗人El腔上皮癌(KB),人卵巢癌(A2780),人肝癌(Bel7402),人胚胎
27、肺成纤维细胞(HELF)的活性测试.结果表明:配体2O和配合物21a,-.d对KB,A2780,Bel7402,HELF的抑制作用均很弱,无选择性.3大环类缩氨基硫脲类化合物1999年,金淑惠(.1等采用取代异硫氰酸酯与水合肼反应生成N.取代氨基硫脲,然后再与环十二酮经缩合反应合成TN.取代环十二酮缩氨基硫脲22.目标化合物22的收率在6080%之间.对上述化合物进行生物活性测试,结果表明化合物22(浓度为50mg/L)对棉花红腐病表现出较好的抑制作用,抑制率在55-94%;.间.此外22ah对棉花立枯病,棉花枯萎病也具有一定的杀菌活性,其d?22b在浓度为50mg/L时,可抑制立枯菌体生长达
28、70%.其合成路线如下:第2期李清寒:缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究315R.NCSH2NNH2.H20S.一R22a:R=2一CH3OC6H4;22b:R=4一CH3OC6H4;22c:R=3一CH3CH2OC6H4;22d:R=4一C|C6H4;22e:R2,4-(CH3)2C6H3;22f:R=3,4-(CH3)2C6H3;22g:R=2,5-(CH3)2C6H3;22h:R=2一BrC6H54葡萄糖类缩氨基硫脲化合物2001,郭应臣等利用D一(+).葡萄糖与氨基硫脲溶于热水中(5060.c),反应4h,制得D.(+).葡萄糖缩氨基硫脲23a,然后与硫酸铜反应,合成了金属配合物2
29、3b.经体外抗菌活性测试,结果表明配体和配合物对金黄葡萄球菌,大肠杆菌和绿脓杆菌都有一定的抑菌作用,但配合物的抑菌活性明显高于配体,这是因为fl?,Cu(11)fld合后增强了对细菌组织细胞的通透性,同时CuO0可能直接参与抑制细菌,从而提高了其抑菌效果.其合成路线如下:HOH2C0ZcH:CuSO4.5H20c一亳CH,/H:一薹2N2002年,曹克广等以2,3,4,6.四.O.乙酰基.8.D.吡哺葡萄糖基异硫氰酸酯为原料,依次与水合肼,芳香醛反应,制得了8个含葡萄糖基硫脲基Schiffbase(希夫碱类化合物):芳香醛缩N.氨基.N.2,3,4,6一四一O一乙酰基一13-D一吡喃葡萄糖基硫
30、脲化合物24.目标物的收率为7190%之间.该类化合物未见生物活性报道.其合成路线如下:CSN2H4-SIJCNHNH2ArCHOSlICNHN=CHAr24a:Ar=C6Hs;24b:Aro-CH3OC6H4;24c:Ar=o-CIC6H4;24d:Ar=p-CIC6H4;24e:Ar=o-BrC6H4;24fiAr=-BrC6H4;24g:ArD-NO2C6H4;24h:Ar=p?NO2C6H4.5冠醚类缩氨基硫脲化合物3l6西南民族大学?自然科学版第35卷20061z,张来新采用在多聚磷酸中将冠醚酰化的方法,合成了茚满酮.1】.5,6.苯并.18一冠.6.并以此为原料,在酸性条件下,与氨
31、基硫脲作片j,合成了茚满酮.l_缩氮基硫脲.5,6.苯并一18一冠一6化合物26眉标物的收率为52%.但化合物26的生物活性未见报道.化合物26的合成路线如下:+HzC=CHCOOH2h赢SllEtOH,80.C,4hF-,l-1Ill,+H:NNHCNH2HOAc,pH=3-4.v-%o3NH2NHN:移2H3CNHR9童移一一2一H一一Ns%03综上所述,缩氨基硫脲类化合物的合成主要有以下三种方法:方法一:由醛或酮与含有各种取代基的氨基硫脲在酸催化下,在醇溶剂中经常规法加热法或微波辐射回流反应制得.方法二:以水合肼,二硫化碳,硫酸二甲酯为原料,首先制得肼基二硫代甲酸甲酯,再与醛或酮在醇溶剂
32、中经缩合反应制得缩氨基二硫代甲酸甲酯,然后再与各种取代胺反应制得.方法三:先用醛或酮与水合肼反应制得腙,腙再与异硫氰酸酯反应制得.在上述中,可以看出缩氨基硫脲类化合物在抗菌,抗病毒及抗肿瘤方面表现出了很好的活性和应用前景.通第2期李清寒:缩氨基硫脲类化合物的合成及生物活性研究3l7过对缩氨基硫脲化合物分子骨架进行再修饰,改变N.位的取代基和N.位的基团可得到一系列新化合物,并利用该类化合物具有与过渡金属离子形成配合物后药理活性明显增强的特性,可开发出高效,低毒,低残留的新型农药和新型医药.但将植物产品的活性物质引入到缩氨基硫脲的母体中及合成新的手性缩氨基硫脲类化合物还研究得较少,因此,在今后的
33、研究中加重这方面的研究,将为这类药物的研究提供新的思路.参考文献:1】CURDEVSINGHHKP.AntifungalactivityofmetalcomplexesofthiosemicarbazonesM.1norgChemActa,I985,l08:87-89.【2】2CHARLESSHIPMANJR,SANDRAHHSMITH,JOHNCDRACH,eta1.AntiviralActivityof2-AcetylpyridineThiosemicarbazonesAgainstHerpesSimplexVirusfJ】.AntimicrobialAgentsandChemothera
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