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1、烟酸诺氟沙星工艺验证方案编号： TS-53-起草人： 起草日期：审核人： 审核日期：批准人： 批准日期：药业有限公司目录一、目的2二、范围2三、验证小组的建立及职责2四、验证计划与进度3五、方案说明3六、验证相关文件4七、工艺流程图5八、验证相关设备6九、验证内容、评价方法及标准6十、批量要求与进度要求8十一、再验证周期9十二、验证结论与建议9十三、附件10一、目的为评价烟酸诺氟沙星生产工艺规程的可行性和重现性，以及生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，特根据GMP要求制定本验证方案，对其生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的烟酸诺氟
2、沙星。验证过程应严格按照本方案规定的内容进行，若因特殊原因确需变更时，应填写验证方案变更申请及批准书（附件1），报验证小组批准。二、范围本验证方案适用于本公司原料药烟酸诺氟沙星生产工艺的验证，适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下乳酸环丙沙星的生产，当上述条件改变时，应重新验证。三、验证小组的建立及职责本公司工艺的验证小组由以下人员组成：姓名验证职务公司职务职责总负责人总经理批准方案实施组长质量保证部部长审核方案成员化验主任负责样品测试付组长生产技术部部长制定验证方案并负责验证方案实施成员供销部部长负责物料采购成员设备管理员负责验证过程中的水电气的供应，以及设备的维护、保养。成员车间
3、质监员负责监督工作成员车间主任配合本实施方案成员操作工配合本实施方案成员操作工配合本实施方案成员操作工配合本实施方案四、验证计划及进度1、本验证方案对烟酸诺氟沙星生产工艺中有可能影响产品质量的关键工序进行验证，以证明在规定的工艺条件下，能始终如一生产出合格的产品。由公司派相关部门人员与生产技术人员共同对本工艺进行连续三批产品验证。具体时间如下：工艺验证时间：年月日至 年月日五、方案说明1、所有对生产工艺有影响的关键仪器仪表装置、用于测量的仪表装置都是否经过校正。2、是否真实填写本方案中的所有表格。是否用黑墨水笔填写，完成表格的人员应在空格处签上姓名和日期。3、方案执行时可能会发现偏差，这些情况
4、可能是由于实地结果与接受标准不符而发生的。一旦这种情况发生，应将一份“异常情况报告”送交验证计划领导人进行处理。4、测试结束后验证小组应做出一份现场活动的总结报告，并由公司质量保证部经理批准。5、操作人员是否已受到相应的培训，是否有培训记录。6、生产厂房、生产工艺用水系统是否经过验证。7、操作间温湿度是否符合要求。8、所用原辅材料、包装材料是否经检验合格。六、验证相关文件烟酸诺氟沙星工艺规程TS-21-01600活性炭质量标准TS-31-01300烟酸质量标准TS-31-03600纯化水质量标准TS-32-00400诺氟沙星质量标准TS-31-03500烟酸诺氟沙星半成品质量标准TS-34-0
5、3500烟酸诺氟沙星成品质量标准TS-34-03200活性炭检验操作规程TS-41-01300烟酸检验操作规程TS-41-03600纯化水检验操作规程TS-42-00400诺氟沙星检验操作规程TS-41-03500烟酸诺氟沙星半成品检验操作规程TS-44-03500 烟酸诺氟沙星成品检验操作规程TS-45-03200 工艺验证管理规程SMP-06-00700 双锥回转真空干燥机标准操作规程SOP-03-15400SS-800型离心机标准操作规程SOP-03-14100 30B万能粉碎机标准操作规程SOP-03-10800搪瓷反应罐标准操作规程SOP-03-14600原料药空调净化系统标准操作规
6、程SOP-03-14900纯化水制备岗位标准操作规程SOP-08-01300烟酸诺氟沙星制备岗位标准操作规程SOP-08-14600烟酸诺氟沙星烘干岗位标准操作规程SOP-08-14700烟酸诺氟沙星包装岗位标准操作规程 SOP-08-14800七、生产工艺流程图回收 收全检30万级区八、验证相关设备编号设备名称材料规格型号生产能力数量(套)1结晶罐搪瓷罐3000L100kg/批12脱色罐不锈钢3000L100kg/批13双锥回转真空干燥机不锈钢SZG-600300kg/次14摇摆颗粒机不锈钢YK-160250/h15压滤机不锈钢300L1500L/h1九、验证内容、评价方法及标准1压缩空气质
7、量评价方法：使用前检查空气压缩机压缩空气过滤器的完整性密封是否良好。判断标准：安装正确，密封良好。结 果：检查人： 日 期：2. 工艺过程：溶解粗品监测变量：溶液PH值评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程, 检查脱色罐上的各种阀门是否关好，设备是否正常。将360公斤95%乙醇加入到反应釜中，开启搅拌，加入22公斤烟酸。打开蒸汽阀门，升温至60，缓慢投入50公斤诺氟沙星，于60-65搅拌反应1小时。在搅拌10分钟后测量pH值。调节pH值分别为6.5、5.5、5、4.5后，分别在搅拌锅内取样，把取样液倒入比色管中观察其是否澄清，连续三批进行测试。 判断标准：溶液应澄清。结果：检查人： 日期：3工艺过
8、程：脱色评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程, 反应结束后，降温至50，加入2.5公斤活性炭，然后继续升温，在50-55保温脱色1小时。分别保温脱色30分钟、35分钟、40分钟、45分钟。保温结束后,分别取样品过滤。取过滤液放入比色管中观察，检查滤液。判断标准：滤液应澄清，颜色不超过黄色3号标准比色液。结 果：检查人： 日 期：4工艺过程：结晶放料监测变量：烘干后的含量。评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程，保温搅拌脱色结束后，将料液趁热压滤到结晶罐中。压料过程中，通过视盅注意观察是否漏炭，如发现漏炭应立即关闭。压完料后，用适量乙醇洗涤，洗液压入结晶罐。 压料结束后，搅拌，开启冰盐水降温。当料液温
9、度降到15时，关闭冰盐水阀门，打开罐底放料阀，放料，离心甩料，用适量乙醇洗涤，再继续离心甩干，停机、出料。分别用55L、60L、65L酒精洗涤。放料结束后，取混合样品烘干后进行全检。验证数据见附表判断标准：含量等均应符合要求。结果：检查人： 日期：5工艺过程：烘料监测变量：干燥失重、含量均匀度评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程，将潮品装入双锥干燥机内，温度控制在45-55进行干燥，烘干时间为90分钟、120分钟、150分钟，分别在干燥机内中间及四周均匀取五个样品化验其干燥失重、含量。判断标准：干燥失重符合要求。含量符合要求并且相对偏差不得大于5。结 果：检查人： 日期：6成品粉碎监测变量：成品
10、细度评价方法：按照烟酸诺氟沙星工艺规程，将烘干后的烟酸诺氟沙星加入万能粉碎机内，开动机器运转后分别在粉碎开始取样（样品1）、粉碎结束取样（样品2）、和粉碎过程中在不同的时间取三个样（样品3、样品4样品5），共取五个样品，监测粉碎后的细度判断标准：粉碎后的样品不能通过60目筛网的量不得超过5%。结果：检 查 人：日期：十、批量要求与进度要求1验证批次本验证试验应连续进行3批。成品量在50300Kg2 时间安排项目负责人进度要求备注 十一、再验证周期1原料更换生产厂家或供应商改变时再验证。2生产工艺条件参数变化时再验证。3工艺规程更新或修订时再验证。4其它情况下需再验证时再验证。十二、验证结论与建议十三、附件附件1. 验证方案修改申请及批准书验证方案名称验证方案编号修改内容修改原因及依据修改后方案起草人 部门负责人 年 月 日验证小组审批验证小组：年 月 日