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1、1 BRCA的结构和功能乳腺癌易感基因（BRCA）属于肿瘤抑制基因，分为BRCA1和BRCA2两种，大部分遗传性乳腺癌和少量散发性乳腺癌的发生与BRCA基因结构和功能的异常密切相关。BRCA1基因定位于人染色体1721，编码含1 863个氨基酸的蛋白质，分子量为220万道尔顿，是一种DNA结合蛋白。BRCA2基因定位于人染色体1312，编码含3 418个氨基酸的蛋白质14。正常情况下在细胞周期S期和G2期中，BRCA1、BRCA2与51（RNA聚合酶的组成部分）分布于细胞核周边组成复合体，共同参与受损DNA的修复46。BRCA1蛋白质有3个重要的与DNA修复相关的结构域：N端的锌指结构域，即D
2、NA结合区域；C端的BRCT基序；中间部位的51结合区。三者任一区域发生突变，都会导致BRCA1的DNA修复功能障碍。BRCA2则主要具有R51结合区域。BRCA在调节细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞生长与凋亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作用47。BRCA1基因突变妇女45岁时患乳腺癌的危险性为50%，其一生的危险性为85%。在70岁之前患第2原发乳腺癌的危险性为65%，但与男性乳腺癌无关。BRCA1基因突变也增加卵巢癌的危险性，但限于较小的范围810。BRCA2编码的蛋白比较庞大，对细胞生长的调节起重要作用，且表现出细胞周期依赖性。BRCA2基因突变可导致其转录产物的改变。BR
3、CA2与BRCA1同样在静止期的细胞中表达较低，当细胞进入S期时表达增加。在BRCA2突变中，碱基的缺失较常见，而点突变较少见。约有40%的遗传性乳腺癌伴有BRCA2突变16。BRCA2突变携带者终生发生乳腺癌的危险性低于BRCA1携带者，乳腺癌的累积危险性估计50岁为45%，70岁为60%。在BRCA2连锁家族，男性携带者乳腺癌累积危险性估计70岁为6.3%。BRCA2携带者较少发生卵巢癌，估计危险性到70岁小于10%810。2 BRCA1蛋白在乳腺癌中的表达及其作用机制 BRCA1的突变导致BRCA1蛋白缺失或功能改变，从而增加乳腺癌发病的危险性。文献报道，欧美人群中家族性乳腺癌的BRCA
4、1的突变率较高，达45%67%，遗传性乳腺癌BRCA1基因突变检出率更高，可达90%。而在散发性乳腺癌中检测出的BRCA1基因突变率较低，突变位点也不一致，因此认为散发性乳腺癌BRCA1的突变位点比较分散，未形成区域较为集中的突变热点17。BRCA1基因在中国乳腺癌患者中的突变研究报道结果不一。蓝海等11对家族性及非家族性乳腺癌各42例中BRCA1的表达水平进行研究，结果为42例家族性乳腺癌中26例表达BRCA1，阳性率为61.9%，平均发病年龄为38.6岁，在42例非家族性乳腺癌中仅5例BRCA1呈阳性，阳性率为11.9%，平均发病年龄为52.3岁。两组有显著性差异，表明BRCA1在家族性乳
5、腺癌的发生过程中可能发挥重要作用，且发病年龄相对提前。胡震等12研究我国乳腺癌中BRCA1突变的情况，在41例乳腺癌中3例发生BRCA1突变（7%），其中35岁以下者2例，具有乳腺癌家族史者1例。王玉林等13研究发现，BRCA1、BRCA2在乳腺增生病、癌前病变和乳腺癌中的阳性表达率递减，并有显著性差异。认为BRCA的表达缺失对乳腺癌的发生发展具有重要作用。杨举伦等14亦发现在乳腺癌和癌前病变中有BRCA1和BRCA2蛋白表达缺失，分别为2.9%和6.3%。虽然各家对于BRCA1在乳腺癌中表达缺失的报道并不一致，但大致可以看出：BRCA1的阳性率或失表达率在家族性及散发性乳腺癌中，在乳腺良性病
6、变和乳腺癌中，均有不同程度的差异，提示BRCA1在家族性和散发性乳腺癌的发生发展过程中可能有着重要作用。我国乳腺癌中BRCA1突变率相对较低，BRCA1携带者发病年龄有提前的趋势。BRCA1作为一种DNA结合蛋白，是一种重要的细胞周期负调控因子。BRCA1突变的位点遍布BRCA1的整个编码区，没有明确的高频突变热点。目前已确定有100多种BRCA1的突变。在所有BRCA1突变中，有40%45%为移码突变，10%15%为无义突变，这两种突变可以造成BRCA1蛋白的缩短，从而增加乳腺癌发病的危险性。还有错义突变，占5%10%。其余30%40%的突变与乳腺癌的关系尚不够明确17。赖春宁等15分析18
7、6例中国散发性乳腺癌患者BRCA1基因突变情况及突变位置，结果有13例（7.0%）发生BRCA1基因突变，其中8例突变位置在11号内含子与外显子的拼接区，5例突变位置在11号外显子和内含子与外显子之间拼接区上，并认为筛查BRCA1基因突变对于乳腺癌患病风险评估、早期诊断等具有重要临床意义。利用DNA芯片技术检测组织细胞的基因表达谱对BRCA1或BRCA2基因突变的预测准确率可达100%和96%24。周守君等16选择乳腺癌患者的体细胞、癌组织进行BRCA1基因的突变位点及其蛋白表达研究，结果表明BRCA1蛋白在乳腺癌组织中表达下降，且与复发呈负相关，低表达者生存期缩短。BRCA1蛋白定位亦有差异
8、，良性乳腺组织主要位于细胞核，而且癌组织中细胞核、胞质均见明确的表达。BRCA1相关乳腺癌组织学分级较高、细胞分裂增殖活跃、侵袭性较强。这些研究给了我们一个重要的启示：BRCA1对乳腺癌的抑制作用可能是通过其蛋白对其它基因的表达及细胞分化、增殖的调控实现的。正常情况下BRCA1对细胞的分化、增殖具有相当强的调控和抑制作用，而且抑制作用与BRCA1蛋白在细胞核中的表达水平呈平行关系；当BRCA1发生基因突变使其蛋白表达结构异常或表达水平下降，致使抑制功能灭失或减弱，或者造成BRCA1蛋白合成减少，或者合成后无法进入细胞核发挥其基因调控作用而在胞质中滞留时，即可能导致乳腺细胞异常分化和过度增殖而发
9、生癌变17。3 BRCA2蛋白在乳腺癌中的表达及其作用机制BRCA2突变基因携带者的乳腺癌发病风险与BRCA1突变基因携带者相同，已发现1/3的家族性乳腺癌患者可以检测出BRCA2突变。与BRCA1不同的是BRCA2突变基因的男性携带者也有较高的乳腺癌发病风险。在男性乳腺癌家族中，其突变发生率高达80%，遗传性BRCA2基因突变同样使女性乳腺癌危险性升高，并且与乳腺癌组织学分级高有关。还有资料表明在25%的散发性乳腺癌患者中可检出BRCA2突变，提示BRCA2突变与散发性乳腺癌也有关系16。研究认为，在有遗传背景的乳腺癌中，BRCA2的突变发生率与BRCA1相似。目前对于BRCA2的研究相对较
10、少，结果提示，BRCA2突变在散发性乳腺癌中有一定比例的发生，在乳腺癌的发生发展中具有一定作用。在遗传性乳腺癌中，BRCA2基因突变与乳腺癌组织学分级有关58，1318。4 乳腺癌中BRCA基因突变与临床病理学的关系有些研究发现：BRCA1和BRCA2基因突变携带者的乳腺癌的病理学特征有一些差异。例如BRCA1突变者细胞异型性明显，腺管形成少，肿瘤分级高，有丝分裂指数高，间质淋巴细胞浸润多，其中髓样癌比例较高，通常ER、PR阳性率较低，53阳性率较高；BRCA2突变者小叶癌和导管癌较多见，肿瘤分级较高，腺管形成较少，大多数病例ER、PR阳性17。但此观点尚有待更多观察证实，也不能作为判断有无B
11、RCA突变的依据。国外一些研究表明BRCA1相关的家族性乳腺癌与更高的组织学分级和增殖活性明显相关，提示预后较非家族性乳腺癌更差1719。在BRCA相关的乳腺癌中，癌前病变的发生率增加。等20研究24例预防性乳腺切除标本，以48例无已知癌变素质的尸检标本作为对照，发现在有BRCA突变妇女的预防性切除的乳房标本中有导管原位癌、不典型导管增生、小叶原位癌、不典型小叶增生等高危病变，均比对照组常见。在BRCA突变携带者的乳腺标本中检测到的高危病变的近似值差异率（ ）为12.7%（95%可信限为3.152.4%），可见具有BRCA突变的妇女预防性乳腺切除标本中有恶变危险性的病变比较常见，提示遗传性乳腺
12、癌具有浸润前期的阶段，通过积极的检测可以早期发现，加以预防。具有BRCA突变的妇女发生卵巢癌和腹膜癌等肿瘤的风险增加。BRCA1和BRCA2在家族性乳腺癌卵巢癌综合征中是一种抑癌基因，在家族性乳腺癌患者伴有BRCA突变时，发生卵巢癌、腹膜癌的危险性也增加。等21报道1例BRCA1 185 AG突变携带者，连续发生乳腺癌、卵巢微乳头状浆液性癌和腹膜乳头状浆液性癌3种肿瘤，免疫组化标记证实三者都是原发性的。BRCA2突变也可能与卵巢癌肉瘤有关。等22报告1例卵巢癌肉瘤，发现在癌和肉瘤两种组织成分中都有野生型BRCA2的克隆性丢失，认为遗传性卵巢癌肉瘤可能来源于BRCA2突变，两种组织成分可能起源于
13、相同的祖代细胞（ ）。BRCA1携带者发生对侧乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的比例也较高。因此对于携带BRCA突变的乳腺癌患者应加强随访，警惕卵巢等器官的癌变。5 BRCA与其他基因的关系乳腺癌的发生是多种基因突变协同作用的结果。在BRCA1和BRCA2相关的乳腺癌中，与凋亡相关的2基因表达水平下降。等23研究16例有BRCA1突变和4例有BRCA2突变的乳腺癌，以无BRCA突变的妇女做对照，用免疫组化技术检测乳腺癌中53和2基因产物。在BRCA1相关的肿瘤中核分裂数和凋亡指数均高于对照组。2的阳性率在BRCA1相关的乳腺癌中低于无BRCA1突变者，表明在大多数BRCA1相关的乳腺癌中2低表达。在B
14、RCA1相关的致癌机制中2可能是一个靶基因，其下调可以解释在BRCA1相关乳腺癌中凋亡指数和细胞增殖率的增加。蓝海等11用免疫组化技术（SP法）检测乳腺癌中BRCA1和53蛋白的表达情况，发现在家族性乳腺癌中BRCA1阳性者中有57.7%病例53阳性，非家族性乳腺癌BRCA1阳性病例中仅40.0%53阳性，表明BRCA1与53突变有显著相关性。53突变可能为BRCA1突变的一个步骤。等24研究也证明BRCA1可与53相互作用，他们通过10年随访发现BRCA1突变与53过表达使患者预后更差。BRCA基因突变与53基因突变在癌变机制上具有协同作用，BRCA1蛋白能与53上的特异序列相互作用，其过度
15、表达会抑制ER的活化，在与BRCA1相关的肿瘤中往往有53突变和ER阴性。推想BRCA1可能在较大程度上依赖53或ER而发挥其肿瘤抑制作用。杨举伦等14在乳腺癌病例中同时检测BRCA1、BRCA2、53、PTEN、R等基因蛋白的异常表达，发现有44.6%的病例可以检测到两种基因的异常表达，表明多种抑癌基因的失活共同参与了乳腺癌的发生。笔者也观察到类似表现6。23H1是一种恶性肿瘤转移抑制基因，多数研究表明乳腺癌中23H1基因蛋白表达水平与肿瘤的转移潜力呈负相关，23H1产物水平降低将增加肿瘤细胞的转移能力。李桂梅等25对BRCA1和23H1这两种均位于17号染色体的抑癌基因的关系进行探讨。其结
16、果表明，59%的乳腺癌组织中23H1基因表达较高，与国外文献报道相近。23H1蛋白低表达组患者的淋巴结转移率为83%，复发率为76%，明显高于23H1蛋白高表达组，23H1蛋白表达水平与淋巴结转移及肿瘤复发呈负相关，与生存期呈相正关，而与患者的发病年龄、组织学分类、肿瘤大小无关。因此检测23基因表达可作为临床预测乳腺癌淋巴结转移趋势的重要参考指标之一。他们还发现23H1与BRCA1基因蛋白表达水平呈正相关，乳腺癌组织内BRCA1与23H1蛋白表达下降，患者发生淋巴结转移、复发或转移的机率升高，说明这两种基因蛋白的表达减弱协调作用促进肿瘤组织的浸润和转移，但具体调控机制尚不清楚。BRCA1与BRCA2基因蛋白在家族性和散发性乳腺癌中均有一定失表达率，表明它们不只是对遗传性乳腺癌的发病起作用，对散发性乳腺癌的发生发展也具有相似的作用。但是还有很大一部分乳腺癌不能完全由BRCA1和BRCA2突变来解释，还有30%的乳腺癌高危家族未检测到BRCA1和BRCA2的突变，近年有文献报道13 2122区域缺失可能是那些非BRCA1/BRCA2突变家族性乳腺癌中的早期遗传事件，提示这一区域可能还有新的乳腺癌易感基因未被发现，或可能存在着其他的BRCA基因。总之，BRCA基因在中国人群乳腺癌发生发展中的作用还需大量深入的研究。