1、替替 吉吉 奥奥 片片福州海王福药制药有限公司福州海王福药制药有限公司药理特性概述药理特性概述 十分明确的增加胃癌及多种肿瘤患者的十分明确的增加胃癌及多种肿瘤患者的生存率生存率 能维持较高的血药浓度、提高抗癌活性能维持较高的血药浓度、提高抗癌活性 明显减少毒性明显减少毒性 给药方便给药方便讲义内容讲义内容1首创片剂剂型的优势分析首创片剂剂型的优势分析2化疗作用药理机制化疗作用药理机制3药代动力学特点药代动力学特点4替吉奥片与胃癌替吉奥片与胃癌5适应症分析适应症分析6国际应用研究进展国际应用研究进展7国内应用进展国内应用进展8竞争产品比较竞争产品比较9处方应用简述处方应用简述海王福药全球海王福药
2、全球首创首创片剂剂型片剂剂型药物计量准确含量差异小；药物计量准确含量差异小；质量稳定，携带、服用方便；质量稳定，携带、服用方便；替吉奥片的组方替吉奥片的组方替加氟替加氟 -5-FU的前药 吉美嘧啶吉美嘧啶 -强效DPD酶抑制剂奥替拉西钾奥替拉西钾 -OPRT抑制剂Oxo5-FUCYP2A6吉美嘧啶吉美嘧啶OHCIOHNOHCIOHN0.41奥替拉西钾奥替拉西钾NOONHHNKO2CNOONHHNKO2C代谢代谢合成代谢合成代谢(FT)NOOFONHNOOFONH1替加氟替加氟FdUMPFdUMPF-Ala神经毒性神经毒性FdUMP肝与肿瘤肝与肿瘤DPDCDHP肿瘤肿瘤消化道消化道OPRT骨髓骨
3、髓消化道毒性消化道毒性腹泻，口腔炎腹泻，口腔炎-抗肿瘤活性抗肿瘤活性骨髓毒性骨髓毒性替吉奥：作用机制替吉奥：作用机制作用药理机制作用药理机制组方优势组方优势加入强效抑制加入强效抑制DPDDPD抑制剂的优势（一）抑制剂的优势（一）增效减毒，首选增效减毒，首选5-FU5-FU替代物的完美组合替代物的完美组合减少肝脏对减少肝脏对5-FU5-FU的的代谢，保证长时间代谢，保证长时间血浆内血浆内5-FU5-FU的有效的有效浓度，从而浓度，从而达到类达到类似似5-FU5-FU的静脉输注的静脉输注的疗效的疗效，抗肿瘤活，抗肿瘤活性佳性佳抑制了抑制了5-FU5-FU有害代有害代谢产物谢产物F-AlaF-Ala
4、的的产生，大大降低了产生，大大降低了神经毒性，心脏毒神经毒性，心脏毒性，手足综合征的性，手足综合征的发生发生组方优势组方优势加入强效抑制加入强效抑制DPDDPD抑制剂的优势（二）抑制剂的优势（二）更佳组合，突破更佳组合，突破5-FU5-FU传统疗效传统疗效1.311.22.6能维持较高的血药浓度、提高抗癌活性明显减少毒性唯一唯一可口服模拟静脉滴注且疗效更佳的口服氟尿嘧啶类药物可口服模拟静脉滴注且疗效更佳的口服氟尿嘧啶类药物疗效评价疗效评价安全性评价安全性评价肿瘤患者单次和多次口服替吉奥片的药动学研究肿瘤患者单次和多次口服替吉奥片的药动学研究方法方法:设单次给药组设单次给药组1010例例,给药剂
5、量给药剂量60mg;60mg;连续给药组连续给药组9 9例例,每次给药剂量每次给药剂量60mg,160mg,1日日2 2次次,连续服用连续服用7d7d采用液相色谱一串联质谱法侧定血浆中替加采用液相色谱一串联质谱法侧定血浆中替加氟代谢物氟代谢物5 5一氟尿嘧啶一氟尿嘧啶(5(5一一FU)FU)、吉美嘧啶、吉美嘧啶(CDHP)(CDHP)和奥替拉西和奥替拉西(Oxo)(Oxo)的的浓度采用浓度采用DAS2.0DAS2.0药动学软件进行药动学参数的分析和计算。药动学软件进行药动学参数的分析和计算。结果：结果：替加氟代谢物氟尿嘧啶、吉美嘧啶及奥替拉西的替加氟代谢物氟尿嘧啶、吉美嘧啶及奥替拉西的Cmax
6、Cmax和和AUCAUC无明无明显增加。受试者在研究期间未出现重度以上不良反应。结论显增加。受试者在研究期间未出现重度以上不良反应。结论:口服替口服替吉奥片后吉奥片后,受试者耐受良好多次给药后受试者耐受良好多次给药后,替吉奥片主要成分的药代动力替吉奥片主要成分的药代动力学行为没有发生明显变化。学行为没有发生明显变化。摘自中国肿瘤临床2012年第38卷第10期替吉奥片剂与替吉奥片剂与S-1S-1的生物等效性研究的生物等效性研究 方法方法:采用多中心、开放、随机、双周期交又试验设计采用多中心、开放、随机、双周期交又试验设计,29,29例恶性肿瘤例恶性肿瘤患者分别口服替吉奥片剂或替吉奥胶囊患者分别口
7、服替吉奥片剂或替吉奥胶囊(S-l),2(S-l),2个周期间的清洗期为个周期间的清洗期为1 1周。多点采集血样周。多点采集血样,采用液相色谱一质谱一质谱联用法測定替加氟。采用液相色谱一质谱一质谱联用法測定替加氟。5 5一氟尿嘧啶一氟尿嘧啶(5(5一一FU)FU)、吉美嘧啶、吉美嘧啶(CDHP)(CDHP)和奥替拉西和奥替拉西(Oxo)(Oxo)的血药浓度的血药浓度,采用采用PhoenixWinNonlin6.1PhoenixWinNonlin6.1药动学软件进行药动学参数分析和计算。药动学软件进行药动学参数分析和计算。替吉奥片剂与替吉奥片剂与S-1S-1的生物等效性研究的生物等效性研究 主要参
8、数主要参数:替吉奥片剂与替吉奥片剂与S-1S-1的生物等效性研究的生物等效性研究 结果结果:受试者口服受试制剂和参比胶囊后，受试者口服受试制剂和参比胶囊后，AucAuc和和CmaxCmax经对数转换后进经对数转换后进行方差分析及行方差分析及90%90%置信区间判断置信区间判断,替吉奥片与替吉奥片与S-1S-1胶囊胶囊CmaxCmax几何均值比几何均值比的的90%90%置信区间为置信区间为75%-133%75%-133%，AUCAUC几何均值比的几何均值比的90%90%置信区间为置信区间为80%-80%-125%125%；TmaxTmax无显著性差异无显著性差异(P0.01)(P0.01)。本试
9、验剂量下替吉奥片剂和。本试验剂量下替吉奥片剂和S-1S-1胶囊耐受性良好胶囊耐受性良好,无严重不良事件。无严重不良事件。结论结论:替吉奥片剂与替吉奥片剂与S S一一1 1胶囊在人体内具有相似的体内过程和药代动胶囊在人体内具有相似的体内过程和药代动力学特征符合生物等效的相关要求力学特征符合生物等效的相关要求,可判断替吉奥片剂与可判断替吉奥片剂与S S一一1 1胶囊具胶囊具有生物等效性。有生物等效性。摘自中国肿瘤临床2012年第39卷第21期胃癌术后辅助化疗的争议已久胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研
10、究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定早年研究对辅助化疗多趋向于否定近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定替吉奥片与胃癌替吉奥片与胃癌辅助化疗循证医学辅助化疗循证医学替吉奥片与胃癌替吉奥片与胃癌ACTS-GCACTS-GC（第一个获得有统计学差异的辅助化疗研究）（第一个获得有统计学差异的辅助化疗研究）3-year3-yearRFS(RFS(无复发生存率）无复发生存率）3-year3-yearOSOS（总生存期）（总生存期）替吉奥替吉奥替吉奥替吉奥72%72%80%80%观察组观察组观察组观察组60%60%70%70%P-value P-value P-value
11、 P-value0.0010.0010.0030.003Hazard Ratio(95%CI)Hazard Ratio(95%CI)Hazard Ratio(95%CI)Hazard Ratio(95%CI)0.62(0.50-0.77)0.62(0.50-0.77)0.68(0.52-0.87)0.68(0.52-0.87)Sakuvamoto et al,NEJM 2007替吉奥片与胃癌替吉奥片与胃癌两项日本晚期胃癌的随机对照两项日本晚期胃癌的随机对照临床试验证实临床试验证实 S-1S-1在疗效方面超过静脉输注在疗效方面超过静脉输注5-FU5-FU S-1+CDDPS-1+CDDP优于优于
12、S1S1单药，其中位生存期超过单药，其中位生存期超过1 1年年 含伊立替康的方案相比含伊立替康的方案相比5-FU5-FU或或S1S1单药，疗效的提高无统计学意义单药，疗效的提高无统计学意义世界主要医学研究机构的研究结论一致证实世界主要医学研究机构的研究结论一致证实替吉奥胶囊可明显延长晚期胃癌生存期替吉奥胶囊可明显延长晚期胃癌生存期国外多中心临床研究证实国外多中心临床研究证实替吉奥胶囊在胃癌治疗方面具有明显优势替吉奥胶囊在胃癌治疗方面具有明显优势权威机构推荐的化疗方案权威机构推荐的化疗方案NCCNNCCN胃癌胃癌 临床实践指南推荐临床实践指南推荐替吉奥单药作为胃癌替吉奥单药作为胃癌期或期或AA期
13、期D2D2根治术后唯一辅助根治术后唯一辅助化疗方案化疗方案替吉奥合并顺铂用于转移性或局部晚期胃癌一线标准方替吉奥合并顺铂用于转移性或局部晚期胃癌一线标准方案案替吉奥口服单药作为老年及身体状况较差患者一线标准替吉奥口服单药作为老年及身体状况较差患者一线标准治疗新选择治疗新选择福州海王替吉奥片福州海王替吉奥片单药治疗复发的晚期胃癌的临床研究单药治疗复发的晚期胃癌的临床研究治疗方案：治疗方案：单药组单药组 患者给予替吉奥片，每次患者给予替吉奥片，每次40mg/m40mg/m2 2，2 2次次/d/d，连续口服，连续口服28d28d，休息，休息14d14d，每，每4242天为天为1 1个周期，共个周期
14、共2-62-6个周期。个周期。对照组对照组 患者在化疗周期的第患者在化疗周期的第1-51-5天给予亚叶酸钙天给予亚叶酸钙200mg/d200mg/d，静脉滴注；在，静脉滴注；在化疗周期的第化疗周期的第1-51-5天，给予氟尿嘧啶（天，给予氟尿嘧啶（5-Fu5-Fu）400mg/m400mg/m2 2，静脉滴注，静脉滴注4-4-6h6h；在化疗周期的第；在化疗周期的第1 1天，给予顺铂天，给予顺铂60mg/m2,60mg/m2,静脉滴注；每静脉滴注；每2828天为天为1 1个个周期，共周期，共2-62-6个周期。个周期。福州海王替吉奥片福州海王替吉奥片单药治疗复发的晚期胃癌的临床研究单药治疗复
15、发的晚期胃癌的临床研究疗效与安全评价：疗效与安全评价：结论：结论：mTTP mTTP 获得显著差异的延长与在东亚人种中进行的研究结果基本一获得显著差异的延长与在东亚人种中进行的研究结果基本一致。本研究中的各种不良反应发生率与国内类似研究结果相近。替吉致。本研究中的各种不良反应发生率与国内类似研究结果相近。替吉奥片单药治疗复发的晚期胃癌患者，疗效优于传统奥片单药治疗复发的晚期胃癌患者，疗效优于传统 5-FU 5-FU 联合顺铂方联合顺铂方案的一线化疗，其耐受性好，使用方便，适于作为复发的晚期胃癌患案的一线化疗，其耐受性好，使用方便，适于作为复发的晚期胃癌患者的治疗。者的治疗。摘自中国慢性病预防与
16、控制摘自中国慢性病预防与控制20122012年年6 6月第月第2020卷第卷第3 3期期替吉奥片联合顺铂一线治疗替吉奥片联合顺铂一线治疗晚期胃癌的多中心、随机、临床研究晚期胃癌的多中心、随机、临床研究化疗方案化疗方案：试验组试验组 给予替吉奥片给予替吉奥片40mg/m40mg/m2 2，2 2次次/d/d，连续口服，连续口服21d21d；顺铂；顺铂60mg/m60mg/m2 2，静脉，静脉滴注，于化疗第滴注，于化疗第8 8天开始使用；每天开始使用；每3535天为天为1 1个周期，共个周期，共2-62-6周期。周期。对照组对照组 给予亚叶酸钙给予亚叶酸钙200mg/d200mg/d，静脉滴注，于
17、化疗第，静脉滴注，于化疗第1-51-5天使用；氟尿嘧天使用；氟尿嘧啶啶400mg/m400mg/m2 2，静脉滴注，静脉滴注4-6h4-6h，于化疗第，于化疗第1-51-5天使用；顺铂天使用；顺铂60mg/m60mg/m2 2，静脉，静脉滴注，于化疗第滴注，于化疗第1 1天开始使用；每天开始使用；每2828天为天为1 1个周期，共个周期，共2-62-6周期。周期。替吉奥片联合顺铂一线治疗替吉奥片联合顺铂一线治疗晚期胃癌的多中心、随机、临床研究晚期胃癌的多中心、随机、临床研究疗效与安全评价：疗效与安全评价：结论：结论：作为主要疗效指标的中位至肿瘤进展时间（作为主要疗效指标的中位至肿瘤进展时间（m
18、TTPmTTP）和次要疗效指标病）和次要疗效指标病灶疗效评价，均出现了明显的统计学差异。本项研究的各种不良事件发灶疗效评价，均出现了明显的统计学差异。本项研究的各种不良事件发生率与国内类似研究结果相近似。国产海王替吉奥片联合顺铂用于晚期生率与国内类似研究结果相近似。国产海王替吉奥片联合顺铂用于晚期胃癌的一线治疗，疗效优于传统胃癌的一线治疗，疗效优于传统5-FU5-FU联合顺铂，其耐受性好，使用方便，联合顺铂，其耐受性好，使用方便，具有广阔的临床应用前景。具有广阔的临床应用前景。摘自中国慢性病预防与控制摘自中国慢性病预防与控制20122012年年6 6月第月第2020卷第卷第3 3期期国外国外国
19、外国外替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总国外国外国外国外替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总国外国外国外国外替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总国外国外国外国外替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗
20、方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总国外国外国外国外替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总替吉奥治疗多种肿瘤不同治疗方案与疗效汇总国内国内国内国内近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总国内国内国内国内近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年
21、替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总国内国内国内国内近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总近年替吉奥治疗多种于不同治疗方案与疗效汇总 J-L Lee,Y-K Kang et al.,Br J Cancer(20080)99,584-590卡培他滨卡培他滨替吉奥替吉奥疗效持续时间疗效持续时间6.3m8.5mHazard ratioHazard ratio 1.3卡培他滨卡培他滨替吉奥替吉奥PatientsPatients剂量降低剂量降低36.4%11.4%延迟给药延迟给药31.8%13.3%疗效持续时间疗效
22、持续时间剂量降低和延迟给药剂量降低和延迟给药药物剂量强度随给药周期降低药物剂量强度随给药周期降低 同一随机对照研究条件下同一随机对照研究条件下 替吉奥比卡培他滨有更长的疗效持续时间 替吉奥的药物剂量强度随治疗周期延长未见明显改变 替吉奥引起的降低剂量和延迟给药比卡培他滨更少替吉奥替吉奥 VS 卡培他滨卡培他滨 J-L Lee,Y-K Kang et al.,Br J Cancer(20080)99,584-590替吉奥替吉奥 VS 卡培他滨卡培他滨对老年晚期胃癌，两种药疗效接近，均可耐受对老年晚期胃癌，两种药疗效接近，均可耐受期随机研究期随机研究卡培他滨卡培他滨(n=44)(n=44)替吉奥替
23、吉奥(n=45)(n=45)剂量方案剂量方案 1250mg/1250mg/bid d1-14/3w bid d1-14/3w 40-60mg/40-60mg/bid d1-28/6W bid d1-28/6WRR:CR(%)RR:CR(%)0 01(2.2)1(2.2)PR(%)PR(%)13(29.5)13(29.5)12(26.7)12(26.7)Survival:m TTP(mo)Survival:m TTP(mo)4.84.84.24.2 m OS(mo)m OS(mo)9.4 9.4 8.18.1G 3/4 T(%)G 3/4 T(%)白细胞白细胞 6.86.84.84.8 乏力乏力
24、0 0 7.27.2 食欲食欲 6.8 6.8 9.59.5 腹泻腹泻 2.3 2.3 0 0 手足综合征手足综合征 6.86.80 0 转氨酶转氨酶0 0 4.8 4.8 高胆红素血病高胆红素血病2.32.3 0 0一线治疗老年转移一线治疗老年转移/复发不可切除胃癌患者的随机多中心复发不可切除胃癌患者的随机多中心期研究期研究卡培他滨卡培他滨+cisplatnin+cisplatnin (n=40)(n=40)替吉奥替吉奥+cisplatin+cisplatin(n=32)(n=32)Regimen1250mg/bid d1-14 DDP:70mg/,q3W50-60mg bid d1-14
25、DDP:70mg/,q3WpRR(%)55%40.6%0.246mOS(mo)10.29.60.343mTTP(mo)5.95.40.6403/4 HFS37%6%0.05腹泻腹泻32%25%0.05卡培他滨卡培他滨/CDDP vs/CDDP vs 替吉奥替吉奥/CDDP/CDDP 两组中疗效相似两组中疗效相似 替吉奥替吉奥/CDDP/CDDP方案手足综合征，腹泻安全性较优方案手足综合征，腹泻安全性较优一线治疗老年晚期胃癌患者的回顾性研究一线治疗老年晚期胃癌患者的回顾性研究Young Mi Seol et al.,Jpn J Clin Oncol 2009:39(1)43-48 简单处方资料简单处方资料 简单处方资料简单处方资料 福州海王福药制药有限公司福州海王福药制药有限公司
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