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1、瑞舒伐他汀钙的生产工艺与进展2.1 瑞舒伐他汀钙生产方法瑞舒伐他汀钙的合成在九十年代的文献中已有报道,但往往存在反应路线长、收率低、有些原料昂贵不易得等缺陷。1992年，基本专利中公开了该化合物及其制备方法，该专利为该产品最早也是最基本的化合物专利。其制备方法的特点是将嘧啶母核得到多取代甲醛，另外，将手性侧链合成为膦盐，再由魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架。其关键的合成步骤如下:基本路线中，合成膦基物侧链的反应：1、合成路线长，反应周期长，合成收率低，其中间体基本是油状物，难以纯化;2，其嶙基物侧链的以起始原料是3-TBS氧代戊二酸酐，且用到手性扁桃酸苄酯和氢氧化钯-碳等价格昂贵的原料;3、侧
2、链和母核的缩合收率也不是很高，因此，成本非常高，生产的实施价值不高。国内外厂家没有采用该方法规模化生产。2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成磷盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏梯希反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下:其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，再连接母核，其合成步骤如下:在该路线方
3、法中，侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，该原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高;另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低;更重要的是，在母核配体的选择上，采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。2.2 瑞舒伐他汀钙技术进展在2002年10月，印度的RANBAXY公司采用基本专利的模式，将基本专利中的甲酯侧链转换成腈基，由此侧链和母核缩合以后，脱保护、手性还原
4、、再将腈基水解成钠盐，后转为钙盐达到目标产物。其合成路线如下:在该路线方法中，虽然在侧链上有所改善，但是母核和侧链缩合后，最后将腈基水解成钠盐，反应条件苛刻，导致产品质量无法保证，杂质无法有效控制，是该方法的致命弱点。2005年初，中国安徽庆云公司开发出另外路线，将母核由嘧啶甲醛得到嘧啶丙烯醛，同时将侧链做成1，3-二三甲基硅氧基-1-乙氧基-1，3-丁二烯，在联萘酚、钛酸异丙酯、氯化锂和四甲基乙二胺的联合作用下，选择性的缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再进行手性还原、碱水解、转钙盐后得到目标产物。其合成路线如下:在该路线方法中，将母核得到丙烯醛，虽然有新意，但是该母核和侧链进行手性缩合是有2个缺陷:
5、(1)由于其原理性的缺陷，其手性缩合的选择性比较差，另外，该异构体杂质非常难以纯化，因此，该反应得到的产物的光学纯度无法保障;(2)手性络合试剂用到一些价格较贵重的原料，因此，成本也相对较高。扬子江药业集团研究以4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-甲醛(2)(浙江司太立制药有限公司)为起始原料,与(R)-3-(叔丁基二甲基硅烷基)氧基-5-氧代-6-三苯基膦己酸甲酯(3)(上海瀛正科技有限公司)进行缩合反应,再经去保护,顺式还原,水解,成钙盐,得最终产品。其合成路线见图。其工艺路线简捷,成本较低,中间体易于纯化,收率相对较高,总收率为32.2%。重庆博腾
6、精细化工有限公司的专利CN101735272A/CN101955463A（瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法），以氯乙烯和R-环氧氯丙烷为起始原料，经格氏反应、氰化钠亲核取代反应、醇解反应、羟基保护、氧化反应、氯甲酸甲酯酰化反应、Wittig反应等七步反应，合成瑞舒伐他汀钙中间体。鲁南制药的专利CN101613341/CN101624390（一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法），以(S)-3-羟基-4-氯-丁腈为起始原料，经缩合、还原、羟基保护、缩合四步反应制得，该方法反应过程操作简便，各步产物易于分离纯化，无需硅胶柱进行纯化分离，收率80以上，能够得到较高化学纯度及光学纯度的中间体，经GC测定，化学纯度99.4，光学纯度99.3ee。中山奕安泰医药科技有限公司的专利CN101624377（一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法），以对氟苯甲醛、异丁酰乙酸酯为原料，包括缩合、环化，成盐、氧化各步骤，合成瑞舒伐他汀钙关键中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-烷基磺酰基-5-基甲酸酯。刘璟凌的专利CN101948438A（一种瑞舒伐他汀钙的制备新方法），以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合、氧化、还原、取代等一系列反应之后得到最终产品瑞舒伐他汀钙。内容摘自六鉴网()发布1,2-戊二醇技术与市场调研报告。 5 / 5