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1、深静脉血栓形成的溶栓治疗进展（综述） 发表者：黄晓钟 4787人已访问 【 上海医学2009年8月发表 】深静脉血栓形成（Deep Venous Thrombosis DVT）是一个典型的临床疾病，发病可以累及所有的年龄、种族、社会阶层，每年十万人中的发病率约为56122人1，而且近年来有盛行的趋势。2007年 Menon J报道，在美国，DVT每年要夺走520万个生命，在英国，紧接着冠心病与心肌梗塞后，DVT是第三大心血管疾病，其造成的肺栓塞（Pulmonary Embolism PE）占住院死亡10% 2，造成高发生率的静脉高压与深静脉血栓形成后遗症（the Post-thrombotic
2、 syndrome PTS）严重影响肢体的功能与患者的生命质量。由于临床经典治疗的效果并不满意，因此大量关注还都集中在血栓发病或再发的预防，急性血栓治疗上的系统阐述并不多见。上海仁济医院血管外科黄晓钟1 DVT的病因与演变11 致病原因1849年，鲁道夫威尔休阐述的血液淤滞、高凝状态、和血管结构损伤的“血栓形成三角”原因，依旧是目前公认的病因，并作为鉴定病人是否处于DVT危险的依据。制动是使静脉血流明显减慢的主要原因，包括长时间空中旅行、手术后、产后、重病恢复期和瘫痪等。引起血液高凝的情况众多，如恶性肿瘤、全身性感染、妊娠、手术、肥胖和口服避孕药，血液中凝血物质或因子增多和抗凝物减少以及造成静
3、脉内膜损伤者，则为外伤、手术、导管插入、放射和管腔狭窄等3。2001年，Nicolaides 等报道，心脑血管意外、髋关节置换术、多发性创伤、全膝置换术和髋部骨折等，并发DVT者占4050%；而心肌梗死、前列腺切除术、脊柱损伤和神经外科手术等，则为2030%4。12 病程演变DVT一旦形成，下肢深静脉回流立刻受阻，如不能及时袪除血栓，血栓段远侧管腔内淤滞的血液不断继发形成血栓，导致血栓蔓延，血栓段的瓣膜被破坏，患肢严重静脉高压造成肢体的肿胀与疼痛、浅静脉代偿性扩张。如果血栓形成蔓延累及了毛细血管水平则引起股白肿（Phlegmasia Cerulean Dolens PCD），特征是肢体的苍白与
4、水肿，不及时处理将发展为静脉性坏疽2，临床上与之相关的死亡率达2041%5。血栓逐步再通过程中，病变段瓣膜都将为血栓破坏，又造成血流倒流性病变，使患肢静脉处于郁血和高压状态而进入PTS阶段，其临床特征为肢体水肿、胀痛，静脉性营养改变与慢性溃疡。估计约80%以上的DVT会最终发展为PTS症状，同时有415%发展为静脉溃疡6。2 DVT的治疗进展常规的DVT治疗包括发病初始的肝素或低分子肝素抗凝治疗，紧接持续长期的抗VitK治疗，如华发令。该治疗在临床上显示出能有效的减少血栓蔓延与复发，减少PE与死亡的危险7。然而，抗凝药物对于减小血栓范围与病程的效果微小，对治疗PCD无效。抗凝药物由于不能溶解血
5、栓因而一般不能阻止病程发展为PTS。近年来，以减少血栓负荷为目标的侵入性技术越来越多被关注与应用。80年代，全身系统性溶栓（尿激酶、链激酶或组织纤溶酶原激活物）被证实可以使血栓溶解，溶栓率虽较抗凝治疗提高4倍以上，但过敏反应、颅内出血与腹膜后出血大血肿不良副作用增加。90年代初，“ 经皮导管灌注直接溶栓术”开始用于临床，导管直接溶栓（Catheter-directed thrombolysis CDT）直接将纤溶酶原激活物集中输入血栓中，这可能更有效地局部溶栓并恢复静脉的通畅，同时减少系统溶栓相关的危险，越来越多地在临床上被得到应用与关注。国内也有采用CDT治疗急性DVT的成功经验报道8。3
6、导管直接溶栓治疗深静脉血栓形成CDT的优点是使高浓度的溶栓药物经导管直接灌注入血栓中，达到最佳溶栓效果，而全身溶栓药物的浓度很低，显著降低全身出血等并发症。如果时机选择得当，血栓完全溶解率可达85%90%，从而能保护静脉管壁、瓣膜和小腿肌肉泵的正常结构和功能，减少高压而避免PTS的发生率。1994年，Semba等9首先报道治疗21例（27条患肢）的经验，认为这是治疗髂-股静脉血栓安全而有效的方法。1999年，Mewissen等10在总结了北美63所医疗机构CDT治疗287例（303侧肢体）髂-股和股-腘静脉DVT的结果后，认为这是个值得推广的治疗方法。此外，在PCD治疗上，CDT治疗虽然缺乏一
7、系列严格的对照性随机研究得出其明确有效的结论，但是，鉴于有限的治疗PCD手段和其2040%的死亡率，临床上发现手术取栓后进行CDT治疗可降低截肢与死亡11，12。目前文献报道一般都支持CDT作为急性肢体抢救的方法。31 方法根据静脉造影显示血栓的部位、范围，选择不同的穿刺部位与不同口径和长度的溶栓导管，用普通穿刺针或超声引导的静脉穿刺置管成功后，将溶栓导管直接置入血栓闭塞的静脉腔内，经溶栓导管灌注溶栓药物使闭塞部位纤溶酶原最大限度的激活，而发挥溶解血栓作用。导管，一种是由端孔灌注的导管和溶栓导丝组成的5F同轴灌注系统；常用溶栓导管是一种前灌注段多侧孔，中央导丝堵住头端孔的溶栓导管。由美国静脉协
8、会总结各类报道穿刺进路为：腘静脉进路（42%），股总静脉进路（28%），颈内静脉进路（21%）与足背静脉进路（19%）11。也有报道从小腿大隐静脉和小隐静脉进路13。一般以患侧腘静脉进路为最常用，因为不受到静脉瓣膜的阻挡而影响导管及导丝的正常操作。溶栓药链激酶（SK）由于抗原性高与出血危险大，被内源性丝氨酸蛋白酶抑制剂如尿激酶（UK）与组织凝血酶原激活物（tPA）取代。美国联邦静脉委员会前瞻性研究，支持UK与tPA可合适地应用于临床11。UK有溶栓速度快的优点而tPA有纤维蛋白特异性强的长处，在CDT中，这些溶栓药物通过压力泵缓慢持续经导管灌注入血栓段静脉，一般每12h重复静脉造影观察，并与前
9、次静脉造影相比较，调节溶栓导管灌注段部位，使其位于仍然存在的血栓内。溶栓过程中每6h检测血浆纤维蛋白浓度，当0.8g/L、血栓完全溶解或前后两次静脉造影血栓范围无变化时，CDT不再继续。32 CDT的近期结果与通畅率Protack 与 Bakken 按溶栓后静脉管腔通畅情况进行分级（表1）14。溶栓后管腔通畅大于50%（23级）即认为治疗满意，最近报道显示：CDT与肝素-华法令抗凝治疗相比，取得良好的6个月通畅率（72%比12%）12，急性髂股静脉DVT与急性股腘静脉DVT的CDT治疗分别可以取得87%与79%的2级与3级溶栓效果11，这意味着其不仅可以治疗近段血栓，也能治疗远端的血栓，而且近
10、期通畅率显著优于单纯抗凝治疗 3，12，同时，1/3的血栓完全溶解，进而减少了残留血栓与血栓复发的危险。 表一 DVT溶栓分级 一 级 50% 血栓溶解 二 级 5099% 血栓溶解 三 级 血栓完全溶解 33 CDT的时机急性深静脉血栓形成的早期治疗与预后密切相关，尽快及时治疗有利于症状缓解，瓣膜功能保留，最大限度地减少PTS的危险。众所周知，急性血栓的溶栓效果明显优于陈旧机化的血栓（二级与三级为86%对比68%，三级34%对比19%），研究结果认为DVT溶栓的最佳治疗窗为症状发生的10天内，过了这个时间窗，血栓出现机化且患肢静脉持续高压，使得溶栓期望效果降低1，7，15。但是，10天的治疗
11、窗期并不是区分急性或慢性DVT的确定定义，还是受一定人为因素的影响。35 CDT的并发症尽管文献报道认为CDT在DVT的溶栓治疗上有良好疗效与低的并发症率，但是，溶栓药物在血管内传输仍然被认为有一定的风险，与局部和全身并发症发生率与死亡率有关。351 出血与CDT最相关的并发症是局部或全身的出血。CDT治疗病人相关出血的报道为511%，发生率与溶栓药物剂量，药物灌注持续时间长短有关。文献报道，与CDT相关的主要并发症包括颅内出血（1%），后腹膜出血（1%），骨骼肌，泌尿生殖系统和胃肠道出血（3%）11，17。除了这些可能的出血并发症，报道最多的是穿刺部位血肿事件，常规使用超声引导定位下的静脉穿
12、刺插管可以避免多次穿刺造成的血肿危险。合适的溶栓药物剂量与持续灌注时间，严格掌握溶栓病人的条件，坚决执行病人的排除标准（表2），是进一步减少并发症发生的关键18，特别要排除由于外科手术与损伤而发生DVT的病人是溶栓的禁忌症。表 2 溶栓禁忌症 1出血素质/血小板减少2器官特异性出血危险（新近的心梗，脑血管意外，胃肠道出血，手术或创伤）3肾功能衰竭或肝功能衰竭4恶性疾病（增加转移机会）5妊娠 352 肺栓塞CDT在溶栓过程中是否会增加肺栓塞的危险是有争议的。急性DVT的病人中PE的发生率大于30%，许多呈现亚临床状态，CDT治疗DVT病人中，虽然也有PE发生的报道，但大多数研究认为PE的发生比例
13、接近1%11。与之相比较，近来资料表明急性DVT接受LMWH抗凝治疗中，症状性PE的发生率小于2%17。353 死亡率目前认为CDT相关的死亡率是00.4%17，相比单独抗凝治疗，极少有确定与CDT相关的死亡资料报道。可是，有个研究报道了CDT后90天的所有原因死亡率为4%，但是没有足够的证据显示其与CDT并发有关27。这似乎表明这个治疗方法的死亡率是很低的，作为改善PTS发生也是比较可靠的。36 静脉长期通畅率与肢体血栓形成后综合征（PTS）文献显示CDT治疗可以获得良好的通畅率，75%的患肢血栓完全溶解保持一年33，随访管腔通畅可以连续保持3年14。此外，CDT与单纯抗凝相比6个月的静脉通
14、畅分别为72%比12% 7，虽然由于缺乏大量的对照性随机研究证明，这一结果也受到质疑，并且阻碍了CDT作为一线标准治疗的应用，但是与传统抗凝治疗比较，CDT治疗能够获得的良好静脉通畅率与减少PTS发生已经得到临床共识，挪威的CaVenT提供的一个对照性的随机调查，比较在急性髂股静脉血栓中，常规抗凝治疗与CDT的对比结果资料也支持这个观点20。如果DVT发病初期只接受传统的抗凝治疗，血栓自发性溶解只有412%，发病初始未溶栓治疗而大量血栓残留，与后续治疗中血栓的再发密切相关1。随着病程进展，静脉的长期狭窄或阻塞，导致静脉返流，瓣膜破坏以致静脉高压几乎不可避免，最终造成血栓形成后综合征（PTS）。
15、临床表现为肢体肿胀疼痛，静脉性跛行与溃疡发生，一般DVT病人接受单纯抗凝治疗后5年后逐渐出现这些症状，其中15%表现为静脉性跛行，415%发生溃疡7。由此显示，单纯抗凝治疗由于没能获得满意的血栓溶解静脉长期通畅率低，因而无法避免PTS。长段髂股静脉血栓造成PTS的机理是近段残余血栓导致持续静脉高压，致使瓣膜损害与功能丧失。考虑到7080%的症状性DVT发生于近段，CDT能够早期重建静脉通畅，保存瓣膜，使得髂股静脉与股腘静脉DVT获得的6个月通畅率分别为87%、79%21。这也强有力地证明CDT的临床应用可以降低PTS的发生。4 下腔静脉滤器的放置问题下腔静脉滤器的使用减少了DVT病人发生PE的
16、危险。却增加了DVT复发的可能性，文献指出放置下腔静脉滤器与不放滤器的DVT患者，血栓复发率分别为20.8%和11.6%30。虽然许多DVT患者本来就存在血栓反复发作的危险，血栓复发未必一定与下腔静脉滤器放置有关，但是，滤器植入与捕取过程被认为对血栓的复发确有影响。目前下腔静脉滤器减少PE的发生率尚未被明确，许多报告显示CDT治疗，病人不放置滤器3年内PE发生率并未增加，从而对于CDT治疗是否需要放置下腔静脉滤器提出了严重的质疑14。然而，很难区别CDT治疗过程中发生的PE，是由于CDT而使原发血栓崩解脱落，或是复发血栓发生脱落，还是滤器上捕捉到的血栓或滤器上的继发血栓脱落的结果。因此，CDT
17、治疗过程中下腔静脉滤器放置的原则是基于减少与CDT相关的PE发生，虽然目前尚缺乏对此的一致认识。在得出最终结论前，CDT治疗合并放置下腔静脉滤器的短期与长期并发症还需要进一步的研究。此外，滤器取出必须恰当，因为它既为CDT围治疗期发生PE的危险提供了保护，同时也避免了DVT复发血栓发生PE的危险。5 静脉解剖结构异常的处理与支架放置继发于解剖结构异常的DVT，CDT中静脉造影提供了一个独特的机会，以区分有重要血液动力学意义的髂静脉受压，还是无临床意义的正常解剖变异23。发生率较高的髂静脉受压综合症，一旦明确诊断进行治疗就可减少血栓再发。造成髂静脉受压的原因包括盆腔肿瘤，骨质增生，慢性尿储留，髂
18、动脉瘤，子宫内膜异位症，妊娠与其他泌尿系统肿瘤，如纤维瘤23，最普遍报道的是May-Thurner综合症，是由于左侧髂静脉被前面走过的右侧髂动脉压迫。静脉阻塞不但由于腔外的直接压迫，而且由于不断搏动的压迫动脉造成的腔内改变23。CDT治疗时伴随了静脉造影，为DVT合并髂静脉受压的诊断提供了明确这些解剖异常的额外诊断优势。在CDT后采用球囊扩张与支架植入治疗，其成功率95%以上并取得了良好的两年随访通畅率24，25。报道显示明确存在解剖异常时CDT无支架植入一年通畅率为5375%，支架植入一年通畅率为5489%11。有统计DVT合并May-Thurner综合征病人的溶栓治疗资料，随访静脉造影显示
19、，CDT后同时支架植入治疗11%病变段再次血栓形成，而单独CDT病变段全部血栓形成24，取栓术后抗凝治疗病变段3/4再次血栓形成，这个结果表明CDT溶栓不完全达到目的时行静脉扩张成型植入腔内支架将可以保持通畅率24。6 CDT治疗的推荐指征61 CDT的耗费效益与生活质量有观点认为LMWH抗凝治疗是一种快速，便利与廉价的治疗方式，能在各医疗机构起始治疗后由社区护士或病人自己注射维持治疗；相反，CDT需要反复的静脉造影以及侵入性治疗，可能要在监护病房1248小时，显著增加了住院费用。但是这并不能与发生PTS和静脉性溃疡而产生的费用相比，资料证明接受CDT病人健康恢复为16周，而相比标准抗凝为22
20、周，以后81%的病人丧失赚钱能力26，接受CDT治疗的髂股静脉DVT的病人与接受标准抗凝治疗相比，生理功能与健康恢复快，PTS发生率低，对于病人长期的效费比与生活质量的改善有益26。62 CDT治疗的指征最近的ACCP指南建议CDT应用于的病人，估计生存期1年，有比较广泛的髂股静脉血栓，有明确急性发作症状（14天）。指南同时主张在血栓可能复发部位与发病部位使用静脉内成型与支架植入以提高CDT的效果28。这意味着CDT治疗是为了减轻DVT的症状，对可能造成肢体血栓形成的原因有效处理，防止发展成为PTS，并取得以后良好的生活质量。（表3）表3 DVT溶栓的可能指征 1 可能发生肺栓塞危险的广泛血栓
21、2 髂股静脉或下腔静脉血栓形成3 急性危及肢体的安全的静脉血栓4 解剖原因造成的DVT5 良好的生理储备（2070岁）6 期望寿命大于6个月7 发生症状小于14天8 标准LMWH治疗失败9没有溶栓反指征 溶栓排除标准仅限于那些多发性损伤或手术以后形成DVT的病人，当然必须排除严重感染如脓毒血症造成的DVT、肿瘤浸润或压迫静脉以及转移癌栓造成的DVT，以及新近发生重要器官出血和凝血系统有问题的病人。总结选择病人接受CDT治疗无论是否伴随使用静脉支架，都有利于近段DVT患者的短期与中期疗效。这些技术对由于解剖异常而引起的DVT、肢体肿胀已经危害其保存时非常有用。病人的选择对此技术的成功很重要，需要
22、进一步控制性的随机研究来确立DVT的溶栓治疗规则。最后，我们的关注必须从CDT治疗DVT令人鼓舞的临床结果，逐渐转移到所有DVT高危病人的预防上面。References1Meissner MH, Wakefield TW, Ascher E, et al. Acute venous disease: venous thrombosis and venous trauma. J Vasc Surg 2007;46(Suppl. S):25e53.2Menon J, Hamilton G. Deep venous thrombosis. Surgery 2007; 25:323-6.3Tripod
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