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1、谷氨酸与基质金属蛋白酶-9在脑梗死中的作用吴跃华张茂林周立社【关键词】脑梗死*基金项目：内蒙古自然科学基金资助项目（0618）急性脑梗死的恶化进展常使死亡率和神经功能缺失增加。 最近几年来对缺血性脑血管病的病理生理机制的深切研究发觉：在脑 缺血时，血清谷氨酸（Glu）与基质金属蛋白酶一9 （MMP-9）含量异样 1-2,其在神经元缺血损伤和恶化进展进程中起着重要作用，本文对 此作简要综述。1 Glu的来源、散布及生理作用Glu是不能通过血脑屏障的非必需氨基酸，正常情形下，不 能通过血液供给脑，必需由葡萄糖或由糖酵解的中间产物和其他前体 经多条化学途径在脑内合成3 o Glu在哺乳动物中枢神经系
2、统内普遍 散布，是含量最丰硕的兴奋性氨基酸（EAA）,在脑内有许多投射径路, 且在纹状体、下丘脑、海马等中枢结构中存在丰硕的内含Glu的神经 细胞，而且在各类径路中起着重要作用。生理情形下，Glu要紧存在 于神经末梢的Glu囊泡中，神经末梢去极化时，释放到突触间隙，作用于突触后膜的Glu受体,参与神经元信号传递、阻碍神经营养和神经 元可塑性等，从而完成兴奋性突触传递及其它生理作用。2 MMP-9的来源、散布及生理作用MMP-9是人体内最重要的蛋白酶之一，属于基质金属蛋白酶 超家族成员中明胶酶的一种，又称明胶酶B,是一种依托金属锌离子 的金属酶。WP-9要紧来源于单核细胞、巨噬细胞、角化细胞、中
3、性 粒细胞、内皮细胞等4-5。在正常生理情形下，能够切断任何细胞外 基质成份，调剂细胞粘着，作用于细胞外成份或其他蛋白成份而启动 潜在生物学功能。W-9的基因序列在基因库中检索到，人的MMP-9 基因长，含外显子13个，其长度不一，位于染色体的。其在体内的表 达受到许多因子调控，其中包括特异性和非特异性调控因子。在人体 内是以前体或酶原的形式分泌，通过自身催化或某些酶如纤溶酶的作 用被激活。在正常生理情形下，能够切断任何细胞外基质成份，调剂 细胞粘着，作用于细胞外成份或其他蛋白成份而启动潜在生物学功能。3 Glu与MMP-9在脑梗死中升高及作用机制最近几年来大量研究说明：Glu与MMP-9在脑
4、缺血的神经功 能损害中起着关键作用7-11。Glu要紧起兴奋性毒性作用，MMP-9 要紧起着炎性介质作用，脑缺血不管是持续性仍是短暂性，不管是全 脑仍是局部脑，缺血期脑内释放到细胞外液的EAA、MMP-9的量都比正 常时显著增加缺血时刻越长，脑间质Glu、MMP-9的峰值浓 度越高，神经病理学和神经学损伤越严峻，Glu. MMP-9的浓度转变与 梗死灶的直径和神经功能缺损程度也明显成正相关，即脑梗死面积越 大，临床神经功能受损程度越重，血清Glu水平及MMP-9水平越高。脑缺血造成Glu异样升高的机制：(1)脑缺血引发病变区神 经元持续去极化，致使神经元大量释放Glu15,继而引发Ca2+大量
5、 内流，反过来又加重其释放由此形成恶性循环。(2)脑缺血时Glu的 释放还具有不依托Ca2+的方式16 o(3)脑缺血时，能量衰竭造成Glu 能量依托式重吸收障碍，也使细胞外的Glu浓度升高17。(4)脑梗 身后的再灌流，自由基的产生及腺首的升高等继发性损害也造成了其 升高。因此，缺血的面积越大，神经缺功能损程度越重，Glu的浓度 升高越显著，在此取得充分证明。因此，血清Glu水平的转变在必然 程度上反映脑梗死患者临床病情的转变。国内外许多研究显示，脑缺血时Glu异样升高作用于其受体 造成的神经损伤可分为两大类：急性神经元凋亡(IND)和迟发性神经 元凋亡(DXD) 18。IXD是一种以细胞肿
6、胀为特点的快速神经细胞凋 亡。在起病后数分钟到数小时内神经细胞溶解并死亡，其要紧缘故是 由于Glu作用于AMPK/K受体，使Na+、C”大量内流，同时伴有水 分的大量流入，使细胞肿胀溶解19。DND是一种慢性进行性的神经 元变性坏死，多在24小时后显现,其要紧机制是Glu的异样升高作用 于AMDA受体，引发细胞内Ca2+聚集20,使Ca2+依托酶的激活如核 酸内切酶、蛋白酶、磷脂酶等，从而致使神经细胞的DA断裂，细胞 骨架丢失、脂质自由基的形成等损伤21,使神经细胞产生变性坏死。 而本研究观看到的Glu的异样升高那么可能是脑梗身后的第二次升 高,产生的DND是多种继发性损害一起作用的结果，恰好
7、这次升高显现 的时刻与再灌注时刻相平行，故再灌注损伤可能在此进程中起着重要 作用。此结果从临床检测上证明了兴奋性氨基递质的兴奋毒性参与了 脑缺血再灌注损伤的病理进程。脑梗死外周血MMP-9升高的机制：（1）急性脑梗身后，局部 炎症反映致使梗死灶局部MMP-9表达与活性增高，增高的MMP-9致使 脑血管的通透性增高并引发血脑屏障破坏，使局部MP-9及炎性产物 进入外周循环系统。（2）脑血管疾病（CVD）时也会致使全身免疫反映, 使周围循环系统炎性细胞合成和分泌MMP-90（3）Kouwenhoven等发觉, 在缺血性CVD急性期，外周血表达 W-9mRXA的单核细胞数量增加。 同时单核细胞表面的
8、MMP-9和MMP-2活性也增高22。（4）激活的白 细胞所产生的MMP-9也可能使MMP-9升高，白细胞利用MMP-9进行迁 移，而且在局灶性脑梗死起病1224小时直至数天后白细胞会大量增 殖，形成恶性循环23。在病理情形下，如脑卒中，WP-9是引发微循环损伤的要紧 成份，其通过降解脑血管周围基底膜要紧成份IV型明胶原，层粘连蛋 白和纤粘连蛋白使脑血管基底膜破坏，使其通透性增高，渗出增加， 从而血脑屏障破坏，脑水肿形成和继发性脑出血，在脑损伤进程中发 挥着重要的病理生理效应24 o综上所述，对急性脑梗身后的脑损伤，Glu、MMP-9起了超级 重要作用，因此利用二者的不同损伤机制可给脑梗死的临
9、床医治提供 新的方式。急性缺血后神经元的损伤呈进行性瀑布式连锁反映，要紧 包括兴奋性毒性、梗死周围去极化、炎性细胞浸润和程序性死亡4种 机制。Glu致使的兴奋性毒性、梗死周围去极化及MMP-9致使的炎症 反映，尽管它们所产生的时程和作用并非相同，均称为急性缺血性脑 损害的重要环节，对其采取相应的干与性医治，故采纳高效的、对神 经及其他系统低毒的拮抗剂，将成为对脑梗死临床医治新的闪光点。 【参考文献】1 Clemens JA, Stephenson DT, Smalsity EB, et ischemia activates nuclear factor-kappa B in forebrain
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