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1、 丸剂车间生产设备清洁验证方案文件名称丸剂车间生产设备清洁验证方案文件编号JB-YZ-Q-W-001-D编 制 人编制日期年 月 日复制份数审 核 人审核日期年 月 日颁发部门质量管理部批 准 人批准日期年 月 日生效日期年 月 日 颁发部门质量管理部、质检科、质保科、生产科、设备部、综合制剂丸剂车间编订依据药品生产质量管理规范2010年版、药品生产验证指南目录 项目 页次概述。3一. 验证小组成员及职责。3二 目的。3三. 周期。3四. 相关的文件。3五 设备。4六. 测试方法。4七. 接受限度。.。5八. 风险分析。5九. 抽样计划。5十. 对不符合接受限度的测试结果所采取的措施。9十二.
2、 再验证。9十三. 结论。9附件概述：丸剂D级车间生产设备较多，由于经常换品种生产，因此生产设备的清洁消毒效果是丸剂生产中防止药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查丸剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。针对六味地黄丸（浓缩丸）（130906、131001、131002）生产结束后分别对设备进行清洁验证。一、验证小组成员及职责所在部门姓名生产副总生产部质量管理部质检科质保科设备部1验证小组组长负责验证方案的起草。组织验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺
3、利实施。2设备部负责组织试验所需仪器、设备的验证。负责仪器、仪表、量具等的校正。负责设备的维护保养。负责设备的操作。3 质量部负责取样及提供验证所需检测数据。负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析验证过程监督检查确保结果可靠性负责验证方案的批准和验证报告的批准4 生产部负责验证方案制定和实施。总结验证记录本次清洁验证工作自 年 月 日开始， 年 月 日结束。二、目的清洁验证方案的目的是证明XHJ-350型下出料混合机、GHL-30-2型双层炼药机、YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机、PQJ-800型倾倒式抛光机、SWG-600型丸粒滚筒筛、GWM-80B-5型隧道式微波干燥灭菌机
4、、SWL-5螺旋选丸机、BSP-120摆动数粒机清洁规程等设备所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先确定的限度，从而达到对下批产品无影响。 三.周期连续三批生产后，进行清洗验证研究。四.相关的 SOPs表1JB-WS-Z-026-DHJ-350型下出料混合机清洁操作规程JB-WS-Z-026-DGHL-30-2型双层炼药机清洁操作规程JB-WS-Z-005-DYUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机清洁操作规程JB-WS-Z-028-DPQJ-800型倾倒式抛光机清洁操作规程JB-WS-Z-004-DSWG-600型丸粒滚筒筛清洁操作规程JB-WS-Z-002-DGWM-80B-5型隧
5、道式微波干燥灭菌机清洁操作规程JB-WS-Z-011-DBSP-120摆动数粒机清洁规程JB-WS-Z-037-DSWL-5螺旋选丸机清洁操作规程JB-YZ-Q-001-D设备清洁验证中取样方法验证指南清洁验证检验操作规程微生物限度检测法五、设备表2序号设备编号设备名称1ZW-003HJ-350型下出料混合机。2ZW-004GHL-30-2型双层炼药机和PSJ-400爬坡输送机3ZW-005 ZW-007YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机和BSJ-500平板输送机4ZW-009PQJ-800型倾倒式抛光机5ZW-010SWG-600型丸粒滚筒筛6ZW-011GWM-80B-5型隧道式微波干
6、燥灭菌机7ZW-012 ZW-013SWL-5螺旋选丸机清洁操作规程8ZW-019BSP-120摆动数粒机清洁规程与产品接触面积总和(m2)5.1设备清单有关丸剂生产线的所有机器列出如下：1、XHJ-350型下出料混合机2、GHL-30-2型双层炼药机和PSJ-400爬坡输送机3、YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机和BSJ-500平板输送机4、PQJ-800型倾倒式抛光机5、SWG-600型丸粒滚筒筛6、GWM-80B-5型隧道式微波干燥灭菌机7、SWL-5螺旋选丸机8、BSP-120摆动数粒机5.2验证范围机器l XHJ-350型下出料混合机l GHL-30-2型双层炼药机和PSJ-40
7、0爬坡输送机l YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机和BSJ-500平板输送机l PQJ-800型倾倒式抛光机l SWG-600型丸粒滚筒筛l GWM-80B-5型隧道式微波干燥灭菌机l SWL-5螺旋选丸机l BSP-120摆动数粒机六、测试方法清洁验证研究用擦拭取样法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。对残留成分擦拭取样。l 抽样方法擦拭法七、 接受限度l 目测检查接受限度：设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面 取最后冲洗水样，与纯化水比色，冲洗水样与纯化水色度一致呈无色。最终淋洗水PH值应符合饮用水标准（6.5-8.
8、5）。l 微生物测试接受限度对擦拭样品：检测方法：将取样后4个棉签放于无菌生理盐水20ml中，用超声波洗涤2分钟，取洗涤水按微生物限度检查操作规程检验。微生物限度 1 CFU/cm2 ，即 25CFU / 棉签对冲淋样品：微生物限度: 25CFU/mll 残留物限度的计算中药制剂中所含成分较多，残留成分不好确定，根据六味地黄丸（浓缩丸）含量测定时以丹皮酚计，确定本清洁验证同样将丹皮酚作为药品残留成分指标 擦拭取样的残留限度（G）G=1g/cm2S1R1=1g/cm225 cm285.92%=21.48g/25cm2注：G：擦拭取样的残留标准；S1：擦拭取样的面积（擦拭面积为25 cm2）R1：
9、擦拭取样的回收率（85.92%）l 检测次数三批六味地黄丸（浓缩丸）(130906、131001、131002)生产结束后分别进行清洁验证。八、 风险分析 由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件10：风险分析表九、 抽样计划生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部位如下：9.1 擦拭法根据风险分析，在下列抽样部位取样：9.1.1 XHJ-350型下出料混合机总共5个取样点表3:部件名称取样位置 (cm2)取样面积混料
10、锅底面200侧面200出料口内表面 200搅拌桨桨表面200底部刮料板表面2009.1.2 GHL-30-2型双层炼药机和PSJ-500爬坡输送机总共6个取样点:表4:部件名称取样位置 (cm2)取样面积托盘表面200料仓内表面200料仓翻板表面200出料口内表面200爬坡输送机表面200挡板2009.1.3 YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机和BSJ-500平板输送机总共6个取样点:表5:部件名称取样位置(cm2)取样面积料仓内表面200料仓翻板表面200送条轮表面200制丸刀表面200平板输送机表面200挡板2009.1.4 PQJ-800型倾倒式抛光机总共3个取样点:表6:部件名称取
11、样位置 (cm2)取样面积腔体内表面200底面200加料斗内表面2009.1.5 SWG-600型丸粒滚筒筛总共3个取样点:表7:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料斗表面200滚筒内表面200出料口内表面2009.1.6GWM-80B-5型隧道式微波干燥灭菌机总共4个取样点:表8:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗内表面200挡板表面200传送带表面200出料口表面2009.1.7 SWL-5螺旋选丸机总共4个取样点:表9:部件名称取样位置 (cm2)取样面积贮料斗内表面200下料口内表面200螺旋溜槽斜平面表面200出料口内表面2009.1.8 BSP-120摆动数粒机总共3个取
12、样点:表10:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗内表面200下料口边缘200片盘内表面2009.2微生物取样点9.2.1 XHJ-350型下出料混合总共5个取样点表11:部件名称取样位置 (cm2)取样面积混料锅底面100侧面100出料口内表面 100搅拌桨桨表面100底部刮料板表面1009.2.2 GHL-30-2型双层炼药机和PSJ-500爬坡输送机总共6个取样点:表12部件名称取样位置 (cm2)取样面积托盘表面100料仓内表面100料仓翻板表面100出料口内表面100爬坡输送机表面100挡板1009.2.3 YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机和BSJ-500平板输送机总共6
13、个取样点:表13:部件名称取样位置(cm2)取样面积料仓内表面100料仓翻板表面100送条轮表面100制丸刀表面100平板输送机表面100挡板1009.2.4 PQJ-800型倾倒式抛光机总共3个取样点:表14:部件名称取样位置 (cm2)取样面积腔体内表面100底面100加料斗内表面1009.2.5 SWG-600型丸粒滚筒筛总共3个取样点:表15:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料斗表面100滚筒内表面100出料口内表面1009.2.6GWM-80B-5型隧道式微波干燥灭菌机总共4个取样点:表16:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗内表面100挡板表面100传送带表面100出料
14、口表面1009.2.7 SWL-5螺旋选丸机总共4个取样点:表17:部件名称取样位置 (cm2)取样面积贮料斗内表面100下料口内表面100螺旋溜槽斜平面表面100出料口内表面1009.2.8 BSP-120摆动数粒机总共3个取样点:表18:部件名称取样位置 (cm2)取样面积加料斗内表面100下料口边缘100片盘内表面1009.2.9微生物限度：最终淋洗水取样分别对XHJ-350型下出料混合机、GHL-30-2型双层炼药机、YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机、PQJ-800型倾倒式抛光机、SWG-600型丸粒滚筒筛、GWM-80B-5型隧道式微波干燥灭菌机、SWL-5螺旋选丸机、BSP-
15、120摆动数粒机的最终淋洗水取样。十、.对不符合接受限度的测试结果所采取的措施检查测试过程1、检查分析所用的仪器 2、检查实验步骤3、检查抽样过程QA，QC及生产部对检查结果进行讨论修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。十一、再验证在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证：- 清洁程序变化时- 清洁剂变化时- 产品变化时十二、清洁验证过程记录 附件1-16风险分析表附件17残留分析结果附件18微生物限度分析结果十三、 结论测试结果不得大于计算出的检测限.设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有效。 微生物限度符合要求。9 附件1: 风险分析表:设备名称: XHJ-350型下出料混合机
16、 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人.序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否1234混料锅出料口搅拌桨底部刮料板底面内侧面内表面桨表面表面XXXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMMHHXxxxX清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结
17、果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2*取样部位： 共5个取样点 见表3. 附件2: 风险分析表: 设备名称: GHL-30-2型双层炼药机和PSJ-400爬坡输送机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否12345托盘料仓料仓翻版 出料口爬坡输送机表面内侧面表面内侧面表面挡板XXXXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉
18、污染的可能性MHMHMMxxxxxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2* 取样部位： 共6个取样点见表4.附件3 : 风险分析表: 设备名称: YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机和BSJ-500平板输送机 日期: 12341.11.22.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号 部件
19、名称*取样部位药品接触表面是 否是否12345料仓料仓翻版送条轮制丸刀平板输送机内表面表面表面表面表面挡板xxxxxx与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性HM MMMMxxxxxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案1.2 取样部位：共6个取样点见表5.附件4:
20、 风险分析表: 设备名称: PQJ-800型倾倒式抛光机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否12腔体加料斗内表面底面内表面XXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMH xxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案1.2* 取样部位： 共3个取样点见表6.附件5: 风险分析表: 设备名称: SWG
21、-600型丸粒滚筒筛 日期:12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否123加料斗滚筒出料口表面内表面内表面XXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MM Mxxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果 见清洁验证方案1.2* 取样部位： 共3个取样点见表7.附件6: 风险分析表: 设备名称: GWM-80B-5型隧道式微波干
22、燥灭菌机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否1234加料斗挡板传送带出料口内表面表面表面表面XXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMH Mxxxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案1.2* 取样部位： 共4个取样点见表8.附
23、件7: 风险分析表: 设备名称: SWL-5螺旋选丸机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否1234贮料斗下料口螺旋溜槽斜平面出料口内表面内表面表面内表面XXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMH Mxxxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结
24、果见清洁验证方案1.2* 取样部位： 共4个取样点见表9.附件8: 风险分析表: 设备名称: BSP-120摆动数粒机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称取样部位药品接触表面是否是否123加料斗下料口片盘内表面内表面内表面XXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMH xxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案1.2* 取
25、样部位： 共3个取样点见表10.附件9: 风险分析表:设备名称: XHJ-350型下出料混合机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人.序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否1234混料锅出料口搅拌桨底部刮料板底面内侧面内表面桨表面表面XXXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MMMHHXxxxX清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足
26、够有效 在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2*取样部位： 共5个取样点 见表11. 附件10: 风险分析表: 设备名称: GHL-30-2型双层炼药机和PSJ-400爬坡输送机 日期: 12341.11.2*2.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号部件名称.取样部位药品接触表面是否是否12345托盘料仓料仓翻版 出料口爬坡输送机表面内侧面表面内侧面表面挡板XXXXXX与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的
27、可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性MHMHMMxxxxxx清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效清洁方法不足够有效在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果在规定部位检查清洁结果见清洁验证方案 1.2* 取样部位： 共6个取样点见表12附件11 : 风险分析表: 设备名称: YUJ-18BZ型全自动速控中药制丸机和BSJ-500平板输送机 日期: 12341.11.22.1关键3.1风险 3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措施4.3验证计划4.4日期4.5负责人序号 部件名称*取样部位药品接触表面是 否是否12345料仓料仓翻版送条轮制丸刀平板输送机内表面表面表面表面表面挡板xxxxxx与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性与前批产品交叉污染的可能性