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1、肝母细胞瘤 是一种具有多种分化方式的恶性胚胎性肿瘤。它由相似于胎儿性上皮性肝细胞、胚胎性细胞以及分化的间叶成分（包括骨样基质、纤维结缔组织和横纹肌纤维）组成。 1.流行病学 2.部位 3.临床特点 其他实验室指标异常包括血清胆固醇、胆红素、碱性磷酸酶以及天冬氨酸转移酶水平的升高。 4.大体观察 5.肿瘤扩散 6.组织病理学 1 单纯胎儿型上皮细胞分化 胎儿型表型与通过流式细胞学和PCNA标记指数检测到的二倍体DNA含量以及低增殖活性密切相关。 混合性胎儿型和胚胎型上皮 约占病例的20，由胎儿型和成片或成簇的胚胎型上皮细胞构成。后者细胞卵圆形或多角状，胞质少，核染色质深。细胞黏附性差，形成假菊形
2、团、腺样或腺泡状结构。这些蓝色小圆细胞与儿童肾母细胞瘤、神经母细胞瘤及其他胚胎性肿瘤中的母细胞相似。这些灶性胚胎型细胞虽然常混于胎儿上型皮细胞中，但由于缺乏糖原和脂质，因此可以通过PAS染色及油红-O染色阴性鉴别。核分裂在胚胎型区域更为明显，伴有低TGF-表达。如没有术前化疗，也可以看到EMH。 粗大小梁型 小细胞未分化型 这一型通常难于识别其肝来源，少量的糖原、脂质、胆色素以及胞质内细胞角化都有助于与转移性小细胞肿瘤鉴别。细胞排列成实性，部分区域可见细胞固缩，坏死及高核分裂活性。肝窦可以见到但与胎儿型相比明显减少，没有明显细胞内表达细胞外基质蛋白以及大量型胶原阳性的纤维。 混合性上皮和间叶型
3、 简单混合肿瘤的间叶成分散在分布于胎儿型和胚胎型上皮成分之间。原始间叶组织由轻度黏液变性的间质构成，间质内含有大量具有长形核的梭形细胞。这些细胞平行排列，之间可见胶原纤维和幼稚的纤维母细胞。含有分化好的纤维母细胞及胶原的更加成熟的纤维分隔也可以看到。 白酶，1-抗糜蛋白酶、AFP、CEA、CgA、 EMA、vimentin及S-100阳性，提示其上皮来源。陷窝内的细胞，虽然呈骨母细胞样，具有多角形边界，丰富嗜酸性胞质，一个或多个圆形或卵圆形核，但它们在某些区域可能与邻近的胚胎型上皮细胞混合，也提示上皮来源。软骨样物质也可存在。 伴有畸胎瘤特征的混合型 7.分期 8.癌前病变和良性肿瘤 9.遗传
4、易感性 10.分子遗传学 11.预后和预测因素 完全切除病变与预后直接相关，即初次手术后达到I期还是期。化疗和肝移植使得90的病例可手术切除，以致总体存活率达65%70。 3 期存活率几乎为100，期存活率为80。观察AFP水平对手术和化疗的反应可以预测疾病的预后。初次诊断AFP水平在1001 000 000ng/ml预后较好；<100mg/ml或>1 000 000ng/ml，预后则较差。其他预后相对较好的因素有肿瘤限于1叶、胎儿型和多灶性播散（较肝内单一病灶而有远处转移和血管浸润好）。 1.病因 (一)发病原因 确切病因不详。个案报道HB发病与胎儿期酒精中毒或母亲口服避孕药物有
5、关。另有人认为其发病可能与11p等位基因纯合性变异相关。 (二)发病机制 1.病理改变 组织学上说，此瘤像是不成熟、不同分化程度的肝组织，可分为胎儿型(高分化型)、胚胎型(低分化型)及未分化型(未成熟型)三个亚型。各类型的组织学特征见表1。 2.分期 SIOPEL-分期：按解剖位置将肝分为左、右两叶和右后、右前、左内、左外四段。 ： 肿瘤仅累及右后段或左外段 A1：肿瘤累及肝右叶 A2：肿瘤累及肝左叶 B： 肿瘤累及肝右后段和左外段 A1：肿瘤累及肝右叶和左内段 A2：肿瘤累及肝左叶和右前段 B1：肿瘤累及肝右叶和左外段 B2：肿瘤累及肝左叶和右后段 ： 肿瘤累及左右肝全部四段 另：各分期可注
6、明：m远处转移 e肝外浸润 v侵及腔静脉 p侵及门静脉 2.症状及诊断 初发病时，一般症状不明显，无黄疸或发热。可腹部胀满在洗澡时被父母发现。有时是在健康检查时被医生发现了腹部肿块。稍大儿童可诉腹痛。肝癌细胞有时可产生促性腺激素而使患儿发生性早熟。个别患儿见皮肤出现色素沉着。有的患儿不觉有腹痛。病程较一般恶性肿瘤进展迅速。可有食欲减退、乏力、进行性体重减轻。晚期可有发热、继发性贫血、腹水及下肢水肿。偶见上消化道出血及黄疸。触诊肝大坚硬，肝边缘明显硬，表面不光滑、有结节。 根据临床表现和实验室、辅助检查结果确诊。 4 3.检查项目 血清甲胎蛋白(-fetoprotein)的检测对肝癌的诊断极为重
7、要。90%100%为阳性，比成人病例更高(成人为70%80%阳性)。许多生物化学物质如蛋白、脂质、酶等皆肝脏制造或在肝脏中进行代谢，故血胆固醇、乳酸脱氢酶(LDH)、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶、胆红质等检查均能反映肝脏功能，均属必要。血清碱性磷酸酶常常增高，这对肝癌的诊断亦颇有帮助。 超声波检查、静脉泌尿系造影术、核素肝扫描对本病均有诊断帮助。CT、MRI(磁共振影像诊断)对诊断均有参考价值。胸部X线透视及照片时应注意横膈状况及肺。 4.鉴别诊断 与肝炎鉴别，与神经母细胞瘤相鉴别。 5.并发症 可使患儿发生性早熟、继发性贫血、腹水及下肢水肿。偶见上消化道出血及黄疸。 6.治疗 1.临床分期治疗
8、原则(SIOPEL-分期) (1)期：部分肝叶切除或相应部位肝段切除 (2)A1期：肝右叶切除 A2期：肝左叶切除 (3)B期：相应肝段切除 (4)1、A2期：超半肝切除或先行联合化疗待肿瘤减量后手术切除 (5)B1、B2期：先行联合化疗待肿瘤减量后行相应受累部位的肝切除 (6)期：联合化疗或放疗后可行肝移植术 (7)各期如有远处转移、肝外浸润及血管受累者应先行联合化疗，根据化疗效果判断是否予以手术 治疗 2.手术治疗 早期的完全的手术切除可以治愈此病。肿瘤形态呈块状者容易切除，但肿瘤呈多发结节或弥漫浸润型则手术困难，有时成为不可能。肿瘤涉及左右两叶或侵犯静脉及下腔静脉者，均不能完全切除。如果
9、麻醉和手术技术优良，肝切除可达肝脏的80%，切除后肝脏再生快者6个月内可以复原。儿童的肝脏再生力比成人好。肝癌局限在一叶时应尽快地进行手术切除治疗。 对于巨大的肝癌，可以先采用放射治疗和化疗合并应用，待肿瘤缩小后再进行手术切除。有些病例报告，肿瘤缩小后进行手术根治性切除而得长期存活。 3.化疗与放疗 肿瘤完全切除后应进行化疗，根据需要进行放疗。残留肝脏不多时，进行放疗要慎重。儿童肝脏组织对化疗药物及放射线非常敏感，因此多主张手术后可隔12个月，再进行化疗或放疗，以免妨碍术后正常肝细胞的再生。化疗药物有长春新碱、环磷酰胺、氟尿嘧啶(5-FU)、多柔比星(阿霉素)等，但疗效不如对神经母细胞瘤和肾胚
10、胎瘤那样好。曾有人报道用氟尿嘧啶(5-FU)经肝动脉注射而取得一定的疗效。也有人提到用氟尿嘧啶(5-FU)和长春新碱联合应用，效果尚佳。 7.预后 8.预防保健 病因尚不详，参照一般肿瘤的预防方法，了解肿瘤的危险因素，制定相应的防治策略可降低肿瘤的危险。预防肿瘤的发生有2个基本线索，即使肿瘤在体内已经开始形成，它们也可帮助机体提高抵抗力，这些策略如下所述： 避免有害物质侵袭(促癌因素)就是能够帮助我们避免或尽可能少接触有害物质。 肿瘤发生的一些相关因素在发病前进行预防。很多癌症在它们形成以前是能够预防的。1988年美国的一份报告详细比较了国际上恶性肿瘤相关情况，提出许多已知的恶性肿瘤其外部因素
11、原则上是可以预防的，即大约80%的恶性肿瘤是可以通过简单的生活方式改变而预防。继续追溯，1969年Higginson医生所作的研究总结出90%的恶性肿瘤是由环境因素造成的。“环境因素”、“生活方式”即是指我们呼吸的空气、喝的水、选择制作的食品、活动的习惯和社会关系等。 提高机体抵御肿瘤的免疫力能够帮助提高和加强机体免疫系统与肿瘤斗争。 我们目前所面临的肿瘤防治工作重点应首先关注和改善那些与我们生活密切相关的因素，例如戒烟、合理饮食、有规律锻炼和减少体重。任何人只要遵守这些简单、合理的生活方式常识就能减少患癌的机会。 提高免疫系统功能最重要的是：饮食、锻炼和控制烦恼，健康的生活方式选择可帮助我们
12、远离癌症。保持良好的情绪状态和适宜的体育锻炼可以使身体的免疫系统处于最佳状态，对预防肿瘤和预防其他疾病的发生同样有好处。另外有研究显示适当活动不仅增强人体免疫系统，而且通过增加人体肠道系统蠕动而降低结肠癌的发病率。在这里我们主要认识饮食在预防肿瘤发生方面的一些问题。 人类流行病学和动物实验研究显示维生素A对降低患癌的危险性起着重要的作用，维生素A支持正常的黏膜和视觉，它直接或间接参与身体大多数组织功能。维生素A存在于动物组织中如肝脏、全蛋和全牛奶，植物中是以-胡萝卜素和类胡萝卜素形式存在，在人体内能转化为维生素A。维生素A的过度摄入可以造成机体的不良反应而-胡萝卜素和类胡萝卜素则无此现象，血中
13、低维生素A含量增加患恶性肿瘤的危险性，研究表明那些血中低水平维生素A摄入的人增加患肺癌的可能，而对于吸烟者血中低水平的维生素A摄入者有加倍患肺癌的可能。维生素A及其混合物可以帮助清除体内的自由基(自由基可以引起遗传物质的损害)，其次能够刺激免疫系统和帮助体内分化细胞，发展成有序的组织(而肿瘤的特征是无序的)。一些理论认为维生素A能够帮助早期受到致癌物质侵袭发生变异的细胞逆转过来而成为正常生长的细胞。 另外有一些研究建议单纯补充-胡萝卜素药物并不能降低患癌症的风险，相反使肺癌的发病略有增加，然而，当-胡萝卜素结合维生素C、E和其他抗毒素物质，它的保护作用就显示出来了。其原因是当它自己消耗时也可增
14、加体内的自由基，另外不同的维生素之间存在交互作用，人和鼠的研究均显示应用-胡萝卜素可以降低体内40%的维生素E水平，比较安全的策略是吃不同的食物保持维生素的平衡来抵御癌症的侵袭，因为有些保护因素至今我们还未发现。 维生素C、E是另外一种抗肿瘤物质，它们能够预防食物中致癌物质如亚硝胺的危害，维生素C能保护精子不受基因学破坏而降低其后代患白血病、肾癌和脑瘤的危险。维生素E能降低皮肤癌的危险，维生素E与维生素C一样具有抗肿瘤作用，它是抗毒素和清除自由基的清道夫。维生素A、C、E的联合应用产生的保护机体抵抗毒素的作用要比单独应用为好。 6 目前有关植物化学的研究引起人们的普遍重视，植物化学就是在植物中
15、发现的化学物质，包括在植物中发现的维生素和其他物质。已经发现几千种植物中的化学成分，其中许多具有抗癌作用。这些化学物质的保护机制不但降低致癌物质的活性而且增强机体免疫力抵御致癌物质的侵袭。大多数植物提供的抗氧化剂活性超过了单纯维生素A、C、E的保护作用，例如一杯甘蓝只包含了50mg的维生素C和13U的维生素E，但它的抗氧化剂活性相当于800mg的维生素C和1100U的维生素E的抗氧化活性，可以推断水果和蔬菜中的抗氧化剂效果远比我们所知道的维生素的效果要强。无疑天然的植物产品将有助于今后的防癌工作。 现代治疗原则应为根治性切除肿瘤，确保肝功能的有效代偿，达到治愈或延长生存期提高生存率的目的。许多
16、以往被认为无法手术切除的病例，现在可以通过术前化疗及介入治疗使肿瘤缩小，正常肝脏相对增大，而变为可以手术治疗。在美国最初的探查确定外科手术切除的可能性及术后化疗方案，而对不能切除者加用辅助化疗。SIOP研究集中在术前化疗，在SIOPEL-1，所有患者除了那些有小周围肿瘤在治疗上均作术前化疗CisplatinDoxorubicin（PLADO），后者可以导致肿瘤坏死和缩小、起皱。Doxorubicin是一种心脏毒性药物且有积累计量取之于用药方式，而Cisplatin即有毒性又有耳毒性。放射影像学和血清AFP水平可以用作了解对化疗的反应。大多数患者总剂量6各疗程PLADO，3周间歇，在46个疗程后外科手术。 术前准备 早期的患儿，一般情况较好，只进行简单的常规术前准备即可进行手术。但对于本病患儿往往一般情况较差、存在营养不良、低蛋白血症等，应尽早地进行静脉营养支持，并给予维生素K等。 手术切除 术后治疗 肝移植的适应症 肝移植的优势 8