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1、药物稳定性试验统计分析方法在确定有效期 的统计分析过程中，一般选择可以定量 的指标进行处理，通常根据药物含 量变化计算，按照长期试验测定数值，以标示量对时间进行直线回归，获得回归方程，求 出各时间点标示量 的计算值(y),然后计算标示量(y) 95%单侧可信限 的置信区间为yz, 其中：2(Xo X)2(Xi X)(12-21)式中，tN-2一概率0.05,自由度N-2的t单侧分布值(见表12-4), N为数组；Xo一给定自变 量；X 自变量X的平均值；QS 5 12-22N 2式中，Q Lyy bLxy ; Lyyy的离差平方和，Lyy y2 ( y)2 / N ； Lxyxy的离差乘积之和
2、Lxyxy ( x)( y)/N ； b一直线斜率。将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线。取质量标准中规定的含量低限(根据各品种实际规定限度确定)与置信区间下界线相交点对应的时间，即为药物的有效期。根据情 况也可拟合为二次或三次方程或对数函数方程。此种方式确定的药物有效期，在药物标签及说明书中均指明什么温度下保存，不得使用“室温”之类的名词。例：某药物在 温度252C,相对温度6010%的条件下进行长期实验，得各时间的标不量如表12-4。表12-4供试品各时间的标本量时间/月03691218林小里/%99.397.697.398.496.094.0以时间为自变量(x),标示量% (y)为因
3、变量进行回归，得回归方程y= 99.18-0.26x, r=0.8970 ,查T单侧分布表，当自由度为 4, P=0.05得tN-2=2.1323.4440.9279(Xi X)2210当Xo=0时，（即0月）z tN 2 s也(Xo X)2NN(Xi X)2=2.132X 0.9297X 1(0 8)6210=1.356按回归方程 计算0月时的y值彳导99.18%,则y值置信区间yz,即：99.18 + 1.356=100.5499.18 1.356=97.82其他各时间（3、6、9、12、18月）的y及置信区间按同法 计算，结果见表12-5。表12-5稳定性数据表时间rvornH 4t二二
4、日 / M, /0/计算标示量（v）i%下界值上界值/月头测林/、里（y） /%y-zy+z099.399.1897.82100.54397.698.4097.3499.45697.397.6296.7798.47998.496.8496.0297.661296.096.0695.0897.041894.094.5092.9296.092492.9490.6195.273091.3888.2794.493689.8285.9193.72用时间与V、V、V z、y+z作图，得图12-6,从标示量90%处划一条直线与置信区间下界线相交，自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期，本例有效期为25.5个
5、月。图12-6药品不品有效期估算欠图 12-6六、经典恒温法前述实验方法主要用于新药申请，但在实际研究工作中，也可考虑采用经典恒温法，特别对水溶液的药物制剂，预测结果有一定的参考价值。经典恒温法 的理论依据是前述 Arrhenius的指数定律K=Ae-E/RT,其对数形式为log K E log A2.303RT以logK对1/T作图得一直线，此图 称Arrhenius图，直线斜率为-E/ （2.303R）,由此可 计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可求出室温时 的速度常数（K25）。由K25可求出 分解10%所需的时间（即T0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物 的浓度。实验设计时，除
6、了首先确定含量测定方法外，还要进行预试，以便对该药 的稳定性有一个基本的了解，然后设计实验 温度与取样时间。计划好后，将样品放入各种不同 温度的恒温 水浴中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各 温度下不同时间药物 的浓度变化。以药物浓度或浓度 的其他函数对时间作图，以判断反应级数。若以 logc对T作图得一直线，则为 一级反应。再由直线斜率求出各 温度的速度常数，然后按前述方法求出活化能和To.9o要想得到预期 的结果，除了精心设计实验外， 很重要的问题是对实验数据进行正确的处理。化学动力学参数（如反应级数、K、E、Ti/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理，故近来在稳
7、定性的研究中广泛应用。下面介绍线性回归法。例如某药物制剂，在40C、50C、60C、70c四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，果见表 12-6。表12-6动力学数据表T/C1/TX103K X 105/h-1lgK403.1922.66-4.575503.0947.94-4.100603.00122.38-3.650702.91356.50-3.248将上述数据（logK对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：logK=47.65.98/T+10.64E=一 （ 4765.98） 乂2.303X 8.319=91309.77 （J/mol） =91.31 （kJ/mol）除经典恒温法外，还有线性变温法，Q10法，活化能估算法等，在研究工作中，有时可以应用。