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1、单次负荷量阿托伐他汀预处理对在体大鼠心肌缺血再灌注损伤单次负荷量阿托伐他汀预处理对在体大鼠心肌缺血再灌注损伤 的影响的影响 1986 年，Murry1首先证实了反复的、短暂的心肌缺血预处理会增加心肌 对长时间缺血的耐受， 并对心肌的缺血再灌注损伤产生强大的保护作用。 多年来， 对缺血预适应内源性保护机制的研究不断深入，并逐渐用于临床用药的研究。近 年来，他汀类调脂药的非调脂作用已经成为研究热点。 研究表明：常规剂量他汀药物除了降低血脂，稳定斑块，还具有抗心肌缺血 缺氧损伤的心脏保护作用， 这种保护作用完全可以在其降脂功能缺如的情况下存 在。 目前多数动物实验均证实慢性常规剂量他汀预处理具有明确
2、的抗心肌缺血缺 氧损伤的作用，其保护心肌的作用可能与修复损伤的内皮细胞2、促进线粒体 K-ATP 通道开放3、NO 生成增加等有关。临床研究也证实慢性常规剂量他汀基 础上， 给予患者一次负荷量他汀可以减轻冠状动脉介入治疗后心肌的缺血再灌注 损伤，并认为负荷量他汀预处理具有强大的心肌保护作用。 但是， 对于仅单次负荷量阿托伐他汀预处理对缺血再灌注心肌的保护作用及 其时间效应尚未见报道， 本试验将就单次负荷量阿托伐他汀预处理对在体大鼠心 肌缺血再灌注损伤是否也存在保护作用进行研究， 并与缺血预处理的心肌保护作 用进行比较。目的：观察单次负荷量阿托伐他汀（80mg/kg）预处理对在体大鼠 心肌缺血再
3、灌注损伤是否有保护作用及阿托伐他汀预处理后不同时间点的作用 情况，并进一步与缺血预处理组对心肌的保护作用进行比较。方法：56 只健康 雄性 SD 大鼠（体重为 250g-300g） （购于河北医科大学动物实验中心）随机分为 8 组，每组7 只，其中每组中 1 只用于留取心肌组织的电镜标本，其中假手术组 和缺血再灌注组同时留取心肌组织做 HE 染色标本。 阿托伐他汀钙溶于生理盐水（20mg/ml） ，按照 80mg/kg 灌胃，每只大鼠约需 1ml。 （1）假手术组（sham 组） ：等量生理盐水灌胃，开胸暴露心脏，于左心耳 与主动脉之间找到前降支，于距前降支起点 2-3mm 处穿线，不结扎前降
4、支； （2） 缺血再灌注组（R/I 组） ：等量生理盐水灌胃，开胸暴露心脏，于前降支近端同 一部位处采用套管法完全阻断前降支血流 30 分钟，随后再恢复前降支血流灌注 120 分钟； （3）缺血预处理组（IPC 组） ：等量生理盐水灌胃，缺血再灌注前，给 予同部位阻断前降支 5 分钟，复灌5 分钟，循环3 次，再次阻断前降支血流，缺 血 30 分钟，复灌 120 分钟； （4）单次负荷量阿托伐他汀预处理组(ATV 组)：分 为 3 小时组 （ATV3） ， 6 小时组 （ATV6） ， 12 小时组 （ATV12） ， 24 小时组 （ATV24） ， 48 小时组（ATV48） ；术前给予阿
5、托伐他汀钙 80mg/kg 灌胃，灌胃大鼠分别于灌 胃后 3 小时、6 小时、12 小时、24 小时、48 小时时结扎前降支缺血 30 分钟，再 灌注 120 分钟， 最终选取不同时间点中有统计学差异的心肌梗死面积最小组最为 阿托伐他汀预处理组。本实验采用在体大鼠心脏开胸暴露冠状动脉的前降支，并 于前降支近端穿线结扎前降支 30 分钟，再灌注 120 分钟的方法制备在体大鼠心 肌缺血-再灌注模型；采用缺血 5 分钟，复灌 5 分钟，反复循环 3 次，制备缺血 预处理模型。 采用伊文思蓝（Evans）标记心肌缺血范围，以2，3，5-氯化三苯基四氮唑 （TTC）标记心肌梗死范围，并采用面积计算和重
6、量测量两种方法计算心肌缺血 区和心肌梗死区的范围； 于再灌注 120 分钟结束时， 于肺动脉取血 1-2ml， 离心， 光化学法测定血清肌酸激酶（CK-MB）及乳酸脱氢酶（LDH）的活性；透射电子显 微镜观察不同处理下心肌细胞超微结构及线粒体损伤程度。 结果：1 心电图 ST-T 变化情况 I/R 组结扎前降支后心电图 ST 段弓背向上抬高，与 T 波融合，呈墓碑 样改变。Sham 组手术前后心电图无明显变化。 2 缺血再灌注组与阿托伐他汀预处理各组梗死面积的比较与 I/R 组相比， ATV6 组、ATV12 组、ATV24 组、ATV48 组的心肌梗死面积显著减少（P0.05） ， 其中 A
7、TV12 组较 ATV48 组心肌梗死面积显著减少（P0.05） ，较 ATV6 组、ATV24 组心肌梗死面积有减少趋势，但无统计学差异（P0.05） ；ATV3 组的心肌梗死 面积与 I/R 组比较未见统计学差异（P0.05） 。依据上述实验结果，最终选择 ATV12 组作为阿托伐他汀预处理组。3 各不同处理组间的比较 3.1 各组缺血范围 的比较缺血区范围用缺血区与左心室面积比及重量比两项指标来测定。 用IZ/LVs表示缺血区/左心室面积比， 用IZ/LVg表示缺血区/左心室重量比。 与 I/R 组相比，IPC 组、ATV12 组的缺血区范围（IZ/LVs、IZ/LVg）显著减少（P 0
8、.05） ；与 IPC 组相比，ATV12 组的缺血范围有增大趋势未见统计学差异（P 0.05） 。3.2 各组梗死范围的比较梗死范围大小用心肌梗死区与缺血区面积比及 重量比来表示。 分别用 NZ/IZs、 NZ/IZg 表示面积比及重量比。 与 I/R 组相比， IPC 组、 ATV12 组的梗死区范围（NZ/IZs、NZ/IZg）显著减少（P0.05） ；IPC 组与 ATV12 组的 梗死区范围相比未见统计学差异（P0.05） 。4CK-MB 及 LDH 的变化与 I/R 组相 比，IPC 组、ATV12 组的 CK-MB 与 LDH 的活性均显著下降（P0.05） ；与 IPC 组 相比，ATV12 组的 CK-MB 与 LDH 活性均显著增加（P0.05） 。 结论：1 单次负荷量阿托伐他汀钙（80mg/kg）预处理能够减轻大鼠在体心 肌缺血再灌注损伤，其最大保护作用出现于服药后 12 小时左右。2 在再灌注心 肌损伤保护作用方面， 单次负荷量阿托伐他汀预处理与血预适应有相似的保护作 用。