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1、番荔素纳米混悬剂的制备及体内外初步评价番荔素纳米混悬剂的制备及体内外初步评价 番荔素(ACGs,Annonaceous acetogenins)是从番荔枝种子中提取的抗肿瘤 成分,对乳腺癌、 肝癌、 肺癌、 宫颈癌等 13 种癌细胞在体外都有很好的抑制作用, 活性突出,是继紫杉醇之后的又一被广泛关注的抗肿瘤成分。据报道番荔素有效 成分之一 Bullatacin 对乳腺癌的杀伤作用是阿霉素的 100 倍、对肝癌的杀伤作 用是五氟尿嘧啶的 10-100 倍。 然而其水中溶解度差、 难于给药、 毒副作用大和治疗窗口窄等问题限制了番 荔素的进一步应用。 纳米混悬剂是用少量稳定剂制备成的几乎纯药物的纳米
2、大小 的微粒,可有效解决药物因不溶于水而难于给药的问题,静脉注射后还可因 EPR 效应而具有对肿瘤的靶向性,有望能突破番荔素抗肿瘤应用的瓶颈。 本研究采取溶剂沉淀法来制备 ACGs 纳米混悬剂,以粒径大小、 稳定性好坏作 为评价主要指标,对沉淀条件、沉淀温度、稳定剂的类型、药载比等进行了单因 素考察,通过处方及工艺的优化,确定最终制备方法为:以 PEG2000-PCL2000 为稳 定剂,药物与稳定剂的比例为 3:1,在 25超声的条件下溶剂注入。 制成的番荔素 纳米混悬剂具有很高的载药量(73.68 0.12%),平均粒径为(123.2 3.54)nm,PDI 为(0.134 0.013),
3、Zeta 电位为(-25.0 0.21)mV;对番荔素纳 米混悬剂进行了体内外研究。 透射电镜(TEM)分析显示番荔素纳米混悬剂呈均一的球形,体外可持续释放 药物达 96 小时。MTT 分析显示,与原料药(以 DMSO 溶解)相比,纳米混悬剂对 MCF-7(0.273g/mL vs.0.103 g/mL,IC50)、HeLa(0.127g/mL vs.0.060 g/mL,IC50)、MDA-MB-231、A549 细胞均具有更强的杀伤作用。 小动物活体成像观察显示,番荔素纳米混悬剂给药后,主要分布在小鼠的肝、 脾和肿瘤,提示制成纳米混悬剂后可提高药物的组织靶向性及抗肿瘤效果。在 H22 荷瘤小鼠抑瘤实验显示,口服给药时,纳米混悬剂可以 1/10 的给药剂量 (0.4mg/kg)下实现与油溶液(4mg/kg)相同的抑瘤效果;静脉给药时,纳米混悬剂 (0.4mg/kg)在两种荷瘤小鼠模型上都较油溶液口服给药抑瘤率有非常显著性的 提高(H22 荷瘤鼠 67.17%vs 49.74%,4TI 荷瘤鼠 74.83%vs 45.53%)。 以上结果说明,纳米混悬剂确实可以解决番荔素难溶于水、 难于给药的问题, 并能在一定程度上增效减毒,从而有助于将番荔素的抗肿瘤研究向临床推进。本 文研究结果为番荔素的进一步研究和未来的临床应用奠定了坚实的基础。