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1、高血压肾动脉交感神经消融治疗现状与困惑,北京大学人民医院 王伟民 教授,肾交感神经与高血压,交感神经系统活性状态在原发性高血压的发生机制中起重要作用 肾交感神经活性状态是其中的重要组成部分 肾既是交感神经激活的作用靶点，又是交感神经激活的始动者,去交感神经治疗高血压,50多年前外科开展的内脏神经切除术因严重不良反应被淘汰 2007年澳大利亚Krum等将经皮肾动脉去神经消融治疗高血压的想法在人类身上进行了尝试,Dr. Reginald H. Smithwick,History of Sympathectomy: Early Surgical Results,Symplicity HTN-1,非随
2、机探索性研究系列（n =153）,Symplicity HTN-2,SYMPLICITY HTN-3,SYMPLICITY-HF,计划中 / 招募中,SYMPLICITY 肾动脉射频消融 全球临床项目,3 年,招募完成 / 随访中,Plan,1 yr,1:1 随机对照试验（1:1）（n = 106）,2+ 年,可行性研究，40 名受试者,随机对照试验（2:1）（530名患者完成随机分组）,SYMPLICITY HTN-Japan,前瞻性，非介入注册研究， 5,000 受试者,Global SYMPLICITY Registry,随机对照试验（1:1）n=100,招募,招募,随访6月,招募,SY
3、MPLICITY HTN-4,随机对照试验 n=530+,计划,Symplicity HTN-India,单组研究,计划,First-in-Man Series of Pilot studies Symplicity HTN-2 EU/AU Randomized Clinical Trial,Symplicity HTN-1,USA Symplicity HTN-3 US Randomized Clinical Trial,EU/AU Other Areas of Research: Insulin Resistance, HF/Cardiorenal, Sleep Apnea, More,6
4、,肾动脉去神经消融的临床研究,Expanded results presented at the European Society of Cardiology Annual Meeting, 2013.,P 0.01 for from baseline for all time points. Data is reported only on the patients available at each time point.,Change in Blood Pressure (mm Hg),SYMPLICITY HTN-1: 到3年随访可见明显、持续的血压下降,6 Months (N = 1
5、44),1 Year (N = 132),2 Years (N = 105),3 Years (N = 88),Systolic,Diastolic,Symplicity HTN-136个月期间的长期安全性,Symplicity HTN-1 试验研究者。 Hypertension. 2011;57：911-917.,2013年欧洲心脏病学会年度会议上的报告的详细结果,1 名患者出现低血压和肾功能衰竭（第18月） 由于脓血症； 成功治疗；肾功能衰竭消退 1名患者出现低血压和肾功能衰竭（第24月） 术后血容量过低，继续使用降压药导致急性肾小管坏死（ATN） 对治疗有反应，ATN消退 低血压发作 伴
6、有严重腹泻和脱水 消退，无进一步事件 1名患者中发生2起直立性低血压（均消退） 高血压发作 13 名受试者需要住院治疗 3名患者死亡 3天后，心肌梗塞 6月后心源性猝死 18月后，心脏骤停,SYMPLICITY HTN-2: 血压下降持续至随访3年,Sustained Reductions in the Pooled (RDN and Crossover) Group*,P 0.01 at all time points, From Baseline to 36 Months (mm Hg),30 Months N = 69,24 Months N = 69,6 Months N = 84,1
7、2 Months N = 80,18 Months N = 74,36 Months N = 40,*Crossover patients only had 30 months post-procedure data.,Whitbourn, TCT 2013,Systolic,Diastolic,Symplicity HTN-236个月随访期间安全性*,手术期 - 血肿，1例夹层，1例低血压发作（减少用药后消退） 术后0-12个月 9例需要住院治疗的高血压事件 2例需要住院治疗的低血压事件 术后12-36个月 5例需要住院的高血压事件 1例轻度的一过性急性肾功能衰竭，消退 1例因急性间质性肾炎
8、引起的急性肾功能衰竭；消退；认为与 治疗无关 2例心房颤动 3例认为与器械或治疗无关的死亡 1例疑似肾动脉狭窄，血管造影正常 无eGFR临床显著变化,*只有治疗组有术后36个月数据； 12个月以后未能获得 eGFR测量值,多个临床试验显示RDN可降低血压,N=153,N=102,N=313,N=109,N=346,N=63,N=15,Published Sources: Lancet 2009 Lancet 2010 TCT 2013 Journal of Human Hypertension 2013 Circulation 2013 Clin Res Cardiol 2013 J Am S
9、oc Nephrol 2012 Eur Heart J 2013 TCT 2013 Eurointervention 2013 EuroIntervention 2013,N=46,N=146,N=47,N=15,Medtronic,EnligHTN/St Jude,Vessix/Boston Sci.,Maya/Covidien,Recor,Mean Decrease in Office Systolic Blood Pressure at 6 Mo (mm Hg),确认自测血压和降压药物,SYMPLICITY HTN-3：严重的顽固性高血压 (门诊收缩压 160 mmHg),门诊SBP 1
10、60 mm Hg 全剂量3 种药物 过去2周无用药变化 6个月内无改变用药的计划,筛选访视1,确认自测血压和降压药物,确认自测血压和降压药物,主要疗效终点,2 周,2 周,1 个月,3 个月,3 个月,6 个月,6 个月,12-60 个月,患者、血压测量者和研究人员均不知晓治疗情况。 6个月无用药变化。,2 周,肾照影 随机合格受试者,假手术操作,肾动脉神经消融疗法,门诊SBP 160 mm Hg 24-h ABPM SBP 135 mm Hg 记录用药依从性,筛选访视2,按2:1随机, 设盲、对照 为对照组患者所进行的假手术包括肾血管造影 从招募到的1441名患者中随机选取535个实验对象（
11、63%落选率） 在2周的筛选过程中，包括维持降压药的最大耐受剂量,1 个月,1441 名估计合格的受试者,排除： 880名不符合随机要求 26名合格，但随机人数已达到，所以未随机入组。,535 名患者随机入组,364名患者随机分配接受肾动脉神经消融疗法,171名患者随机分配接受假手术操作,350（96.2%）名受试者进行了6个月随访,169（98.8%）名受试者进行了6个月随访,1名受试者死亡 1名第6个月随访失败,2 名受试者死亡 1 名受试者退出 11 名第6个月随访失败,2:1,患者分组,Results: Population Demographics,*Race also includ
12、es Asian, Native American, or other,Results: Baseline Hypertensive Therapy,疗效分析 6个月RDN组SBP较基线变化值与对照组比较。 终点 = （SBPRDN 6个月 SBPRDN基线） （SBPCTL：6个月 SBPCTL 基线） 估计主要疗效终点（OBP 门诊血压） 优效性分析 优效性差别为5 mm Hg，符合FDA的建议值 估计两组的标准偏差为25 mm Hg ，10 mm Hg 是满足疗效终点要求的最小治疗差异（95%CI） 估计次要疗效终点（ABPM 动态血压） 优效性分析 优效性差别为2 mm Hg，符合FD
13、A的建议值 估计两组的标准偏差为18 mm Hg ，5.5mm Hg 是满足疗效终点要求的最小治疗差异（95%CI）,主要疗效终点,主要安全性终点,安全性分析 死亡、肾损伤、血管性并发症综合终点，1个月栓塞组织损伤和6个月肾动脉狭窄。主要安全性终点要求MAE发生率7%。 主要安全性分析 肾动脉支架成形术的治疗目标要求主要不良事件发生率9.8%。根据此终点预期置信区间，本研究要求观察到的MAE发生率7%。,HTN-3结果：主要安全性终点,试验目的= 9.8%,P 0.001,主要不良事件发生率(MAE),主要疗效终点6个月门诊收缩压，优效性差别为5 mm,-2.39 (-6.89, 2.12),
14、 P = 0.255 （优效性分析，优效性差别为5 mm）,N = 353,N = 171,未达到主要疗效终点。,第6个月SBP,次要疗效终点6个月动态收缩压，优效性差别为2 mm,-1.96 (-4.97, 1.06), P = 0.979 （ITT 分析，优效性差别为2 mm Hg）,N = 325,N = 159,未达到次要疗效终点,第6个月ABPM,SYMPLICITY HTN-3的研究结果,SYMPLICITY HTN-3研究达到安全性终点：与假手术组相比任何原因死亡、终末期肾脏疾病、栓塞事件以及肾动脉或血管并发症等复合主要安全终点事件发生率无差异 SYMPLICITY HTN-3未
15、达到有效性终点：肾脏去神经术与假手术对照组相比，降压水平无统计学差异,SYMPLICITY HTN-3的争议,该研究率先使用假手术作为对照，阴性结果让医生不得不思考此方法是否是我们所期望的能确切改善血压的方法 原因可能包括操作者学习曲线、人体交感神经的解剖分布、个体间差异单极消融导管等 大多数学者认为这不是去肾神经技术的终结 正如研究者Darrel Francis所说：肾脏去神经真正作为一门科学才刚刚开始,HTN-3 结果：潜在影响因素,患者行为 由于SYMPLICITY HTN-3试验入组的患者不能知晓所接收的具体哪个治疗，且处于密切的监测状态，他们可能改变了以往的生活方式和用药依从性。 被
16、研究群体 被研究的群体，以及最大耐受剂量的要求，均与其他SYMPLICITY研究不同。 手术经验和差异 与SYMPLICITY HTN-1和HTN-2相比，SYMPLICITY HTN-3所包括的试验中心和手术医生更多，这可能导致更大的手术差异。 研究病例不同，无可比性。,消融点数量影响门诊SBP: 结果符合族群分析,倾向分数作为基线特征被用来对照RDN与假手术组患者,资料均为平均数,*P 值用来比对RDN组与假手术患者的SBP变化,消融点数量影响动态SBP: 结果符合族群分析,资料均为平均数,*P 值用来比对RDN组与假手术患者的SBP变化,6个月门诊收缩压：非-非洲裔美国人与非洲裔美国人患
17、者,HTN-3: Procedural Experience,5X more operators vs HTN-1 Greater heterogeneity of operator experience vs. HTN-1 and HTN-2 Case proctoring was different and not comparable,6M,3Y,2Y,1Y,Follow-up schedule,3M,4Y,5Y,* Limited to resistanthypertension only,231 international sites in 37 countries Min. 10%
18、 randomly assigned to 100% monitoring,全球Symplicity注册研究 (GSR),在真实世界中连续接受该治疗的患者5000例,GREAT Registry N = 1000,Korea Registry* N = 102,South Africa Registry* N = 400,Canada and Mexico*,Rest of GSR N 3500,* With 3 antihypertensive medication classes,患者基线特征,降压药物的应用,*With 3 antihypertensive medication clas
19、ses.,GSR和SYMPLICITY HTN-3在6个月时诊室血压的变化,GSR和SYMPLICITY HTN-3中NonAfrican American患者6个月诊室血压的变化,GSR和SYMPLICITY HTN-3患者动态SBP的变化,HTN-3和GSR的安全性,*With 3 antihypertensive medication classes.,主要信息,在最大真实世界人群中研究6个月，结果表明SymplicityTM系 统操作具有安全性。 SymplicityTM系统显著降低门诊和动态血压。 有必要对真实世界注册研究的结果和SYMPLICITY HTN-3 研究结果进行调解。S
20、YMPLICITY HTN-3是一项随机、盲 法、假手术对照试验，包括血压入选标准、抗高血压药治疗 强度，以及非裔美国人组列。,多电极肾动脉去神经消融导管装置,Symplicity Spyral多电极肾动脉去神经消融导管 & Symplicity G3 肾动脉去神经消融发生器,Symplicity Spyral可行性研究:6个月诊室血压的变化,1month （n=50）,3month （n=50）,6month （n=50）,所有数值与基线相比P0.001,Euro PCR 2014,EnligHTN多电极肾动脉神经消融导管系统,EnligHTN I研究中对46例患者随访2年的结果显示77%的
21、患者持续有效（血压下降10mmHg） EnligHTN II研究将在欧洲和澳大利亚40个中心入选500例难治性高血压患者，初步1个月的随访结果显示收缩压160mmHg的患者血压可下降14mmHg,EnligHTN多电极肾动脉神经消融导管系统 EnligHTN I与EnligHTN II研究,第二代EnligHTN肾动脉神经消融导管系统EnligHTN III 研究,主要终点：6个月诊室收缩压的变化 6个月与操作或器械相关的不良事件 EuroPCR 2014公布了39例患者6个月的随访结果，显示6个月平均收缩压下降25mmHg，无器械或操作相关不良事件，提示该多电极消融技术是安全有效的,Symplicity HTN-3 Trial的阴性结果不能全盘否定已有RDN的研究结果，也不能否定这项技术治疗高血压的理念 对难治性高血压的机制的研究，是否与肾脏交感神经过度兴奋有关 RDN方法学与消融器械的改进与研发 RDN治疗难治性高血压仍有很多问题需要探索与研究，在没有获得充分的循证医学证据以前，不应在临床推广应用,RDN治疗难治性高血压 我们需要思考的问题,Thank you for Your Attention!,