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1、肝纤维化的中药治疗,1,肝纤维化的中药治疗,肝纤维化的中药治疗,2,主要内容,肝纤维化定义 肝脏的解剖学 病因学 药物研究 靶向给药 总结,肝纤维化的中药治疗,3,肝纤维化定义,是肝损伤持续存在、组织发生 修复反应时因细胞外基质（ECM） 合成、降解与沉积不平衡引起的病理过程 是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内细胞细胞、细胞基质、基质介质间相互作用，构成了复杂的网络系统，参与肝纤维化的发生及发展,肝纤维化的中药治疗,4,肝脏的解剖学,肝表面包着一层浆膜,将整个肝脏分隔成几十万个结构基本相同的肝小叶 肝小叶（hepatic lobule）是肝的基本结构和功能单位，呈多角棱柱状，长约2mm 宽约1m
2、m，中央静脉贯穿小叶长轴中心，成人肝有50万100万个肝小叶,肝纤维化的中药治疗,5,肝脏的解剖学,肝小叶组成： 由肝实质性细胞与非实质性细胞组成 实质性细胞：肝细胞 非实质性细胞：内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细胞、陷窝细胞以及胆小管、窦间隙组成 由于上述4种非实质性细胞存在于血窦中，也称为血窦细胞,肝纤维化的中药治疗,6,肝脏的解剖学,肝细胞（hepatocyte） 是肝唯一的实质性细胞，是肝内数量最多、体积密度最大的细胞群。是构成肝小叶的最主要成分 肝细胞以中央静脉为中心呈放射状排列，单排肝细胞组成立体的板状结构称为肝板,肝纤维化的中药治疗,7,肝脏的解剖学,肝血窦（hepaticsinus
3、oid） 位于肝板之间，互相吻合成网状管道，窦壁由有孔内皮细胞组成，肝巨噬细胞（枯否细胞）附着于血窦内皮上。内皮细胞与肝细胞之间有一狭小间隙，宽约0.4m，称窦间隙或Disse间隙，间隙内有贮脂细胞，血窦内还有一种大颗粒淋巴细胞称为陷窝细胞,肝纤维化的中药治疗,8,肝脏的解剖学,巨噬细胞(macrophages) 即枯否氏细胞、kupffer细胞 位于血窦内，其内吞(吞噬、吞饮)功能很强。不断内吞血液中的多种物质。它是机体肿瘤监视功能中重要的组成成分，具有识别瘤细胞特异抗原以及抑制和杀伤瘤细胞的作用,肝纤维化的中药治疗,9,肝脏的解剖学,贮脂细胞（fat storing cell FSC） 亦
4、称星状细胞（hepatic stellate cell HSC）、ito细胞 贮脂细胞的功能及其生理病理意义的研究受到重视。它的重要功能之一是贮存维生素A，另一重要功能是合成胶原，它和肝纤维化增生性病变的发生和发展有密切关系,肝纤维化的中药治疗,10,病 因 学,细胞水平,肝细胞,kupffer细胞,内皮细胞,FSC细胞,肝 纤 维 化,ECM,生长因子,细胞因子,化学因子,细胞间质,分子水平,影 响 因 素,肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素 1）产生的脂质过氧化产物激活FSC 2) 释放某些促有丝分裂因子促进FSC增殖,肝脏受损，kupffer细胞被激活，释放一些可溶性细胞因子，例如转化生
5、长因子（TGF-）、白细胞介素因子（IL）、血小板衍生生长因子（PDGF）以及肿瘤坏死因子(TNF)等，这些细胞因子作用于FSC 对肝纤维化形成起间接作用,FSC能合成和分泌ECM及一定量的胶原及酶，在肝脏受损时，FSC大量增殖，表达 FSC发生变化，合成和分泌过量ECM成分，而胶原及酶合成减少，导致ECM过量沉积形成肝纤维化,肝脏ECM主要由胶原蛋白、结构蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白（即胶原和非胶原成分）4种成分构成，其中对纤维化的形成和进展起主要作用的是胶原蛋白的代谢障碍,肝纤维化的中药治疗,11,药物研究,动物模型,细胞模型,模 型,药物研究,治 疗 药 物,西 药,中 药,肝纤维化的中药治
6、疗,12,药物研究,细 胞 模 型,体外分离 FSC,体内造模后分离FSC,通过上述方法再实施加药物观察,肝纤维化的中药治疗,13,药物研究,治疗包括一般治疗（劳逸结合）、饮 食治疗、心理治疗、病因治疗及抗肝纤维 化治疗（包括中医治疗、西医治疗、中西 医结合治疗）。值得注意的是，病因治疗 固然是本，但是病因治疗并不能完全代替抗肝纤维化治疗，对于慢 性肝炎肝纤维化的治疗，目前尚无理想的药物。总体来说，目前临 床上使用的抗肝纤维化的药物很少，大多处于研究阶段,肝纤维化的中药治疗,14,药物研究,研究抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手： 1保护肝实质细胞，减少其损伤 2作用于各种影响细胞外基质含量的
7、细胞因子 和酶 3作用于肝非实质细胞 4肝细胞凋亡与基因调控剂,肝纤维化的中药治疗,15,药物研究,中药治疗 中医中药治疗慢性肝病，常显示特有的优越性，而许多器官的慢性炎症或增殖性病患，多与纤维化有关，中药治疗该类疾病的有效作用同其抗肝纤维化关系密切,肝纤维化的中药治疗,16,药物研究,丹 参 丹参治疗肝纤维化的机制可能是保持肝细胞功能，抑制炎症反应，抑制胶原合成，促进胶原分解等多个环节，能降低实验性肝纤维化大鼠肝内、型胶原mRNA水平，主要是减少肝内、型胶原基因转录,肝纤维化的中药治疗,17,黄 芪 黄芪的抗肝纤维化作用可能与其调节免疫反应有关，可以明显减少大鼠免疫性肝纤维化总胶原及、型胶原
8、在大鼠肝脏的病理沉积，降低胶原蛋白量,药物研究,肝纤维化的中药治疗,18,冬虫夏草是一种免疫调节剂 a提高吞噬细胞或枯否细胞的吞噬活性，从而增加毒性物质的清除，抑制可致纤维化细胞因子的释放和FSC的激活，最终抑制胶原的合成与分泌b增加肝脏胶原酶mRNA的表达，抑制、型前胶原基因表达，促进、型胶原的溶解或抑制其产生,药物研究,肝纤维化的中药治疗,19,药物研究,苦参 茯苓 两种中药均能降低肝组织TIMP-1的表达，但两种药物对 MMP-1的表达无明显影响。提示这些药物主要是通过下调肝组织中TIMP-1的表达而相对降低 TIMP-1MMP-1比值来促进 ECM 降解从而发挥抗肝纤维化作用的,肝纤维
9、化的中药治疗,20,药物研究,柴胡、 红花、 川芎 主要是通过下调肝组织中TIMP-1的表达而相对降低TIMP-1/MMP-1来促进ECM降解发挥抗肝纤维化作用。同时均对HSC的增殖有抑制作用 3种中药发挥抗肝纤维化的作用机制可能是通过减少TGF-B1及PDGF的表达而抑制HSC增殖活化,从而下调TIMP-1 /MMP-1从而促进细胞外基质降解,减少其沉积,肝纤维化的中药治疗,21,药物研究,水蛭素可以通过下调肝脏结缔组织生长因子mRNA的表达, 抑制肝脏细胞外基质异常增生而发挥抗肝纤维化作用 姜黄素有明显的抗CCl4诱导的大鼠肝纤维化效应,其抗肝纤维化的机制与PPAR-C配体激活 PPAR-
10、C表达的同时抑制NF-JB的活性有关,肝纤维化的中药治疗,22,药物研究,藤茶总黄酮对实验性肝纤维化大鼠有较好的防治作用,其作用机制可能与降低血清及肝组织内TGF-B1有关 羧甲基茯苓多糖(CMP)对肝纤维化大鼠模型肝组织细胞TGF-B表达具有明显抑制作用,能下调Smad3的表达、上调Smad7的表达,对TGF-B-Smad系统具有较好的调节作用,肝纤维化的中药治疗,23,药物研究,熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的肝脏组织结构,减轻肝纤维化,其抗肝纤维化的机制可能与降低TGF-B1表达、抑制肝星状细胞(HSC)的激活有关 红景天苷可能通过调节Rho-ROCK信号传导通路, 减少肝脏胶原纤维的合成
11、与沉积,有效干预CCl4诱导的大鼠肝纤维化,肝纤维化的中药治疗,24,药物研究,大黄素在体外对于大鼠肝星状细胞(HSC)-T6的增殖和细胞外基质合成均具有明显的抑制作用,可能是其抗肝纤维化的机制之一 芦荟大黄素可通过降低肝组织中TGF-B1、TIMP-1、型胶原的表达,抑制Smad2基因的表达并促进Smad7的表达而发挥抗肝纤维化作用,肝纤维化的中药治疗,25,药物研究,其 他 甘草甜素：能降低肝纤维化动物模型、型胶原mRNA的基因表达等汉防己甲素：抑制成纤维细胞和FSC的生长增殖、胶原的合成、抑制、型胶原基因表达，抑制TIMP-1mRNA表达苦参碱：保护肝细胞膜，抑制纤维化因子的释放，调控F
12、SC的功能水飞蓟素：清除体内活性氧，维持细胞膜的流动性，促进肝细胞蛋白质的合成，促进肝细胞的修复，再生 三七总皂苷：具有抑制肝脏胶原纤维合成与沉积的作用,从而有利于减慢肝纤维化的进程 当归、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方,肝纤维化的中药治疗,26,靶向给药,指载体将药物通过局部给药、胃肠道给 药、全身血液循环给药而选择性地浓集定位 于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的 给药系统 凡能将治疗药物专一性地导向身体所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂称靶向制剂(targeting drug system,TDS),肝纤维化的中药治疗,27,靶向给药,被动靶向制剂 按
13、靶向性原动力分为 主动靶向制剂 物理化学靶向制剂,被动靶向制剂 依据机体不同生理学特性的器官(组织、细胞)对不同大小的微粒不同的阻留性，采用各种载体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂 即载药微粒被单核-巨噬细胞摄取（吞噬），通过正常生理过程运送到肝、脾等器官而实现靶向的制剂 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体,主动靶向制剂 是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集的制剂。如：修饰成前体药物、连接特定配体、避免被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，改变微粒在体内的自然分布而达到特定的靶部位,物理化学靶向制剂 用物理或化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效 磁性靶向
14、制剂 栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感靶向制剂,肝纤维化的中药治疗,28,靶向给药,中药靶向制剂通常是指用载体、配体、抗体或其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂,肝纤维化的中药治疗,29,靶向给药,肝脏疾病(肝炎、肝纤维化、肝癌等)是临床上的常见病和多发病,目前主要靠药物分子到达肝脏病变部位,杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消除疾病症状 肝靶向给药系统可将药物有效地输送至肝脏病变部位,减少其全身分布,同时减少用药剂量和次数,从而降低其不良反应,提高药物治疗效果,肝纤维化的中药治疗,30,靶向给药,齐墩果酸聚
15、氰基丙烯酸正丁酯纳米囊,三七总皂苷壳聚糖微球,联苯双酯脂质纳米粒,肝实质细胞表面存在甘草酸及甘草次酸的结合位点甘草酸/甘草次酸表面修饰壳聚糖纳米粒对肝实质细胞具有主动和被动靶向结合,肝纤维化的中药治疗,31,总 结,近年来,研究发现中药的多途径、多层次、多靶位的药理作用特点,可作用于肝病发生的各个环节,且较西药来说,具有较低的毒副作用,因此在治疗肝炎、肝纤维化等方面有良好的应用价值 由于肝靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论一般仅适用于单一成分药物,并不适合成分繁多、理化性质复杂的中药,特别是中药复方由于成分更为复杂,因此研究难度更大,肝纤维化的中药治疗,32,总 结,目前随着受体介导的新型肝靶向材料不断合成,越来越多主动肝靶向制剂被开发出来,这对中药肝靶向制剂的研究有显著推动作用。因此加强中药或和中药复方有效成分或有效部位的理化性质、生物药剂学和药物动力学研究,对开发中药肝靶向制剂将有非常大的促进作用,从而为肝纤维化的防治提供安全可靠的治疗方案,肝纤维化的中药治疗,33,谢 谢,