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1、血液科感染性疾病的起始充分治疗,目 录,血液病患者的感染特点与病原学特点 血液病患者感染的起始充分治疗,血液病患者院内感染率高,文细毛, 等.中华医院感染学杂志. 2006; 5(1):29-31.,19.6,24.3,0,5,10,15,20,25,30,人次 (4 659/23 837),例次 (5 799/23 837),院内感染率(%),1999-2002年全国医院感染监控网共监测白血病患者23837例,白血病患者医院感染率明显高于其他患者，其医院感染不仅是导致病死的主要原因之一，也是增加医疗费用、消耗有限医疗资源的重要因素,白血病患者由于化疗等细胞毒药物的大量使用，有50.0976.
2、62%患者出现白细胞和粒细胞不同程度的减少： 白细胞计数1.0109/L，白血病患者医院感染率高达94.1195.28% 1 中性粒细胞计数 500/l是死亡率的重要预测因素之一2 中性粒细胞计数100/l的患者至少有1/5会发生菌血症3,1.文细毛, 等.中华医院感染学杂志. 2005; 15(1):96-99. 2. Lin MY, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52(9):3188-94. 3. Hughes WT, et al. Clinical Infectious Diseases. 2002; 34:730-51.,血液病患者常
3、并发中性粒细胞缺乏症, 增加感染危险,大肠埃希菌、克雷伯菌属 和铜绿假单胞菌 是白血病患者院内感染常见致病菌,WEN Xi-mao, et al. Chin J Nosocomiol. 2005; 15(1):96-99.,对1 999年7月2002年6月全国医院感染监控网医院上报的白血病患者医院感染病原菌进行统计分析. 5799例次医院感染中，培养出病原菌1 310株,病原菌构成比(%),大肠埃希菌,克雷伯菌属,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,肠球菌属,肠杆菌属,金黄色葡萄球菌,链球菌属,表皮葡萄球菌,其他革兰阴性菌,其他革兰阳性菌,真菌和其他病原体,Zhu D，Chin J Infect Che
4、mother 2007; 7(6):393 8(6): 401 CHINET 2009,ESBL(+) %,大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的产ESBL率不断上升,产ESBLs菌的耐药现象较为普遍但亚胺培南的仍显示高度敏感,耐药率(%),CHINET 2009,亚胺培南,美罗培南,哌拉西林-,他唑巴坦,头孢哌酮-,舒巴坦,头孢他啶,头孢吡肟,n=4515 n=2041,20062007年Mohnarin细菌耐药监测: 铜绿假单胞菌 耐药现象较为普遍,* Mohnarin= 全国细菌耐药监测网,铜绿假单胞菌 (n=13720),肖永红, 等. 中华医院感染学杂志. 2008;18(8):1051-1056
5、.,64.3,58.4,67.5,64.4,63.9,0,20,40,60,80,100,亚胺培南,头孢哌酮- 舒巴坦,哌拉西林- 他唑巴坦,头孢吡肟,头孢他啶,敏感率(%),耐药,中介,敏感,目 录,血液病患者的感染特点与病原学特点 血液病患者感染的起始充分治疗,权威指南推荐：粒细胞缺乏患者的感染性疾病需要抗生素起始充分治疗,1. Hughes WT, et al. Clinical Infectious Diseases. 2002; 34:730-51. 2. Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2
6、6S (2005) S128-S132. 3. National Comprehensive Cancer Network. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, V.2. 2009, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology TM.,起始不充分治疗增加肠杆菌科和铜绿假单胞菌 感染死亡率,充分治疗组* (n=135) 不充分治疗组 (n=151),P =0.049,* 充分治疗定义为: 在24小时血培养时间内患者接受至少一种致病菌对之敏感的抗生素治疗。,Kang CI, e
7、t al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(2):760-6.,生存概率,27.4,38.4,0,10,20,30,40,50,充分治疗组 (n=135),不充分治疗组 (n=151),30天死亡率(%),一项对286例抗生素耐药性革兰阴性菌菌血症患者（61例大肠埃希菌、65例肺炎克雷伯菌、74例铜绿假单胞菌和86例肠杆菌属）的回顾性分析结果显示： 不充分治疗组的生存概率低于充分治疗组 不充分治疗组的30天死亡率显著高于充分治疗组。,对于ESBL-血流感染患者，(亚胺培南, 美罗培南)起始治疗的患者21天死亡率更低,P = 0.40,*,P = 0.2
8、4,P = 0.01,P 0.001,a 基于对起始充分治疗亚组97例患者的分析结果 b -内酰胺/-内酰胺酶抑制剂：阿莫西林/克拉维酸或哌拉西林/他唑巴坦; 头孢菌素类：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶或头孢吡肟；氨基糖苷类：阿米卡星或庆大霉素；碳青霉烯类：亚胺培南或美罗培南,Tumbarello M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1987-94.,5.5,22.2,27.8,44.4,34.2,36.7,19,10.1,0,10,20,30,40,50,碳青霉烯类 (n=28)b,-内酰胺/ -内酰胺酶抑制剂 (n=33)b,氨
9、基糖苷类 (n=20)b,环丙沙星 (n=16)b,a患者(%),死亡(n=18),存活(n=79),碳青霉烯类(主要为亚胺培南)治疗肺炎克雷伯菌菌血症的患者低于其他抗生素,P = 0.012,a: 首次血培养肺炎克雷伯菌呈阳性的5天内接受碳青霉烯类单药或联合治疗的患者; b: 未接受碳青霉烯类治疗的患者,Paterson DL, et al. Clinical Infectious Diseases. 2003; 39:31-7.,4.8,27.6,0,5,10,15,20,25,30,碳青霉烯类 (n=42),非碳青霉烯类 (n=29),14天全因死亡率(%),2002年粒细胞缺乏伴发热癌
10、症患者抗生素使用指南:粒缺伴发热患者起始治疗流程,Hughes WT, et al. Clinical Infectious Diseases. 2002; 34:730-51.,发热(体温38.3)+粒细胞缺乏(中性粒细胞计数500/mm3),低危,高危,口服,静脉,万古霉素 (不需要),万古霉素 (需要),环丙沙星 + 阿莫西林/克拉维酸 (仅成人患者),单药,头孢吡肟 头孢他啶 或 碳青霉烯类,两药,万古霉素+,氨基糖甙类 + 抗假单胞菌属青霉素 头孢吡肟 头孢他啶或 碳青霉烯类,碳青霉烯类：亚胺培南或美罗培南,万古霉素 + 头孢吡肟, 头孢他啶 或 碳青霉烯类 氨基糖甙类,3-5天后再
11、次评估,粒缺伴发热癌症患者的临床处理指(2005): 粒缺伴发热患者的经验治疗流程,Huang XJ, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 26S (2005) S128-S132.,1. 如果确证伴有MRSA感染，加用糖肽类抗生素（万古霉素或替考拉宁） 2. 若肠杆菌可耐药率20 %，且未被用于抗生素预防治疗 3. 如果头孢他啶被考虑，专家小组建议检查当地耐药模式，尤其是铜绿假单胞菌、肠杆菌属和产ESBLs菌属 4. 伴或不伴氨基糖甙类,经验治疗,低危,高危,口服治疗,单药治疗,联合治疗1,成人： 环丙沙星+ 阿莫西林/克
12、拉维酸2,头孢吡肟 或 碳青霉烯 (除外厄他培南)3,糖肽类 + 头孢吡肟4 或 抗假单胞菌属类 内酰胺/ 内酰胺酶抑制剂4 或 碳青霉烯类 (除外厄他培南)4,氨基糖甙类 + 头孢吡肟 或 抗假单胞菌属类 内酰胺/ 内酰胺酶抑制剂 或 碳青霉烯类 (除外厄他培南),2009年癌症相关性感染的预防与治疗指南,National Comprehensive Cancer Network. Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections, V.2. 2009, NCCN Clinical Practice Guidelines in Onc
13、ology TM.,b选择经验性抗生素治疗前应考虑所在地的细菌敏感性。在院内通常也可见耐药菌感染（如MRSA或耐药革兰阴性杆菌），因此对中性粒细胞减少伴发热的初始经验性治疗方案应该进行相应的调整。 c剂量、抗菌谱和特殊注意事项见抗菌药（FEV-A）。 d干扰半乳甘露聚糖检测。 e荟萃分析报告，在发热性粒细胞的随机试验中使用头孢吡肟与死亡率增加有关。但美国FDA根据FDA的最新荟萃分析报告作出结论：头孢吡肟依然是针对其被批准的适应症的适宜用药。 f微弱的革兰氏阳性菌覆盖，并且爆发感染增加而限制使用。 g因其潜在的肾毒性（可通过每天用一次来减少），一些权威人士建议避免使用氨基糖苷类。每日一次氨基糖
14、苷类治疗应避免用于脑膜炎或心内膜炎治疗。 h虽然已有发表的研究认可这些药物的应用，但考虑到耐药及感染暴发，NCCN成员强烈建议这些药物不应常规用于初始经验性治疗。 i见革兰氏阳性菌耐药感染正确使用万古霉素和其他药物（FEV-D）。,碳青霉烯的分类1,1,3,抗菌谱：第二类碳青霉烯抗菌谱 + MRSA,CS-023 (研究中的新药) 4,2,抗菌谱：不覆盖假单胞菌属和不动杆菌属 适用于复杂性/ESBL所致社区获得性感染,抗菌谱：第一类碳青霉烯抗菌谱+假单胞菌属和不动杆菌属 适用于医院获得性感染,厄他培南 帕尼培南,亚胺培南 美罗培南 多利培南 比阿培南,CS-023 (研究中的新药),1. Sh
15、ah PM JAC 2003; 52:538-542,外排泵是引起铜绿假单胞菌临床耐药的一个重要原因 6 突变外排泵的过度外排作用导致铜绿假单胞菌对氟喹诺酮、绝大多数-内酰胺类抗生素和蛋白质合成抑制剂的高水平耐药7,8 不同于美罗培南，泰能不是外排泵的作用底物9,10，因此其敏感性不受外排泵影响6,8,6. Ziha-Zarifi I, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(2):287291. 7. Livermore DM. Clin Infect Dis. 2002:34(1):634640. 8. Lister PD. Am J Pha
16、rmacogenomics. 2002;2(4):235-43. 9. Masuda N, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(12):33223327. 10. Khler T, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43(2):424427.,对于多重耐药的铜绿假单胞菌，泰能不是外排泵的作用底物，对铜绿假单胞菌交叉耐药的可能性低,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,Cmax = 最高血药浓度；AUC8 =静脉输注
17、后0-8小时的药时曲线下面积,20例脓毒血症危重患者中， 泰能和美罗培南的药动学特性,泰能在危重症患者中具有良好的药动学特性 药动学的差异也导致了药效学的不同,在脓毒血症危重患者，泰能的药动学优于美平,对于碳青霉烯类，血药浓度维持在细菌MIC以上的时间（TMIC）是预测其临床疗效的一个重要药动学/药效学参数,20例脓毒血症危重患者中, 泰能和美罗培南的血药浓度与细菌MIC,针对不动杆菌：泰能1g血药浓度超过MIC的时间达3小时，而同剂量美平仅为1.5小时,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,一项对5000例患者
18、的药代动力学研究亚胺培南杀菌的细菌学达标率高达99%,根据5000例患者的药代动力学资料和Mystic Surveillance研究的MIC值（由Sentrydata 2002审核），采用蒙特卡罗（Monte Carlo）模拟法计算不同暴露条件下抗生素杀菌效果的范围（% t MIC） 引起医院内血行性感染的病原菌株中排除肠球菌,Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.,与美平相比，泰能体外杀菌强效、快速,11. Matsuda K, Inoue M. Jpn J
19、Antibiot. 2000;53(12):667-71. 12. White R, Friedrich L, Burgess D, et al. 1996;40(4):904-8.,与美平相比，泰能退热时间快0.7天， 疗程短0.5天,Basoli A, et al. Scand J Infect Dis. 1997;29(5):503-8.,对7项开放研究(共2096例患者)中美罗培南与泰能 治疗细菌感染耐受性比较的综述分析,Norrby SR, et al. J Antimicrob Chemother. 1995;36 Suppl A:207-23.,泰能治疗中，肾毒性发生低,泰能治疗
20、中癫痫发生率为0.4%,摘自PDR，PDR=Physician Desk Reference全美医生常用手册,22. Data on file. MSD WPC. 23. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001. 24. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescrib
21、ing information. Physicians Desk reference. 55th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2001. 25. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2002. 26. MERREM I.V.(meropenem f
22、or injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 56th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2002. 27. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2003. 28. M
23、ERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 57th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2003. 29. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economic
24、s Company, 2004. 30. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 58th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2004. 31. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 59th ed. Montvale, NJ
25、, USA:Medical Economics Company, 2005. 32. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 59th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2005. 33. PRIMAXIN I.V.(imipenem and cilastatin for injection) prescribing information. Physicians Desk reference.
26、 60th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2006. 34. MERREM I.V.(meropenem for injection) prescribing information. Physicians Desk reference. 60th ed. Montvale, NJ, USA:Medical Economics Company, 2006.,泰能治疗1,723例患者的癫痫发生率22,泰能,2001 PDR23,24,2002 PDR25,26,2003 PDR27,28,2004 PDR29,30,2005 PDR31,32,2006 PDR33,34,总 结,粒缺发热患者感染危重，致病菌以产ESBL大肠/肺克，以及绿脓、不动杆菌多见 抗感染起始充分治疗能够及时挽救更多患者 指南推荐高危患者使用碳青霉烯类药物作为起始 亚胺培南比美罗培南的退热速度快 选择药物同时考虑安全性问题,