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1、病因学研究,Etiological Study,第十一章,中南大学公共卫生学院：陈立章,案例 患者，男性，27岁，因出现发热、乏力、出汗、恶心、呕吐、腹泻等症状于1981年到某医疗中心就诊。体查发现，体温38.6，浅表淋巴结肿大。实验室检查发现，外周血淋巴细胞水平下降，细胞免疫功能低下。进一步检查发现该患者同时合并有肺囊虫肺炎(pneumocystis pneumonia PCP)和Kaposis肉瘤(KS)。该患者为同性恋者，既往体健。医生面对该类不明病因患者，首要问题是弄清楚是什么原因导致该患者的免疫功能低下？可以通过病因学研究来回答此问题。,引 言,第一节 概述 第二节 病因学研究的步骤
2、与方法 第三节 因果关联推断的逻辑方法 第四节 因果关联推断的原则 第五节 病因学研究的价值,目 录,一、 病因的概念,鬼神、上帝、天意,人,金,木,水,火,土,气,人,活的传染物,人,病原物,环境,宿主,生,物,社,会,物,质,机体,迷信阶段,朴素唯物主义,生物学病因的萌芽,轮状模式,三角模式,病因概念的发展,Lilienfeld的病因定义,A causal relationship would be recognized to exist whenever evidence indicates that the factors from part of the complex of cir
3、cumstances that increases the probability of the occurrence of disease and that a diminution of one or more of these factors decreases the frequency of that disease.,（一）、病因的定义 从决定论因果观到概率论因果观的发展 传统 (决定论） 一定的原因必然导致一定的结果 现代 (概率论因果观或称广义因果律) 一定的原因只是可能而不是必然导致一定的结果,现代流行病学的病因定义 Lilienfeld： 那些能使人群发病概率升高的因素，就
4、可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,Lilienfeld AM.（1920-1984） 约翰.霍普金斯大学 流行病学教授,防治效应的原因定义 防治实验研究 （因 果） 研究因果关系的实验是指：在受控条件下，研究者有意改变一个或多个因素（处理），并前瞻地确定其效应的研究。 原因 防治实验中的处理（treatment or maneuver）使特定效应发生的概率升高,二 、病因的分类,（一）充分病因和必要病因概念 充分病因(sufficient cause)是指有该病因存在，必定（概率为100）导致疾病发生。 必要病因(necessary cause)是指有相应疾病发
5、生，以前必定（概率为100）有该病因存在。,按病因是否充分或必要分类 充分且必要病因 传统因果观；几乎不存在 必要但不充分病因 传染病病原体；Vit缺乏症的Vit不足 充分但不必要病因 致死量的毒物；实际也不存在 不充分且不必要病因 吸烟肺癌,充分病因和必要病因的局限性,充分病因的局限性 充分病因几乎是不存在的，牵强的例子造成病因和疾病结果几乎是一回事（因果同一），失去了因果关系的意义。,必要病因的局限性 传染病的特定病原体为必要病因。 对于一般的慢性病，从字面或定义上，我们不可能得到“必要病因”的启示。 对某些按“病因”分类的慢性病，可知道它们的必要病因。 如“血管性痴呆”，脑血管病变就是它
6、的必要病因。 总之，对于按某病因进行分类的疾病（包括非传染病），该病因就是它的必要病因，而正因为有该病因才被分类为该疾病。,（二）直接病因与间接病因 引起疾病的诸多因素有时可连续按顺序依次引起疾病。设X1、X2分别为两个病因，Y为疾病；X1X2 Y，即：Xl导致X2，X2导致Y。此时X2为直接病因，X1为间接病因，X1通过X2而间接引起疾病。例如，静脉注射吸毒共同使用注射器注射器污染该病毒感染艾滋病发作。这里，HIV感染称为直接病因，而它以前的因素都称为间接病因。,三、病因模型,(一）生态学模型 将机体与环境作为一个整体来考虑 分类,动因,宿主,环境,图11-1 流行病学三角,生 物 环 境,
7、遗传 内核,社 会 环 境,宿主,理 化 环 境,图11-2 轮状模型,（二）、疾病因素模型 特点 病因分类操作性强 较强的实践指导意义 没有动因确定的困难 层次 外围的远因 致病机制的近因,社会经济因素,疾病,图11-3 疾病因素模型,（三）病因网络模型,根据生态学模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链，多个病因链形成病因网（web of causation）。,（四）充分病因集合模型 大多数流行病学所谓的病因（危险因素）都是非必要和非充分的，某一病因因素对形成某特定疾病来说是必需的(必要病因)，即少了它该病不能发生；但必要
8、病因不一定是充分的，即单独的必要病因不足以导致该病，尚需其他补充因素(即成分病因)的参与，共同组成充分病因的组合，这才能导致该病 。,（五）寻找病因的条目指南,第二节：病因学研究的步骤与方法,（一）病因学研究的步骤 1.根据生态学模型寻找可能的病因，在已有背景知识基础上构建出病因网。 2.描述流行病学提出病因假设，分析流行病学检验或验证假设，对可能的病因与疾病效应做关联分析。相关程度指标的随机误差由统计学假设检验来测定，系统误差（选择、信息和混杂偏倚等）由相应的临床流行病学方法来排除或控制。 3.对存在关联的结果，根据病因判定标准做出综合评价。,第二节：病因学研究的步骤与方法,（二）病因学研究
9、的方法 1、描述性研究 对于病因不明的疾病，通过临床分析和总结，有可能在认识上产生飞跃，进而提出病因的假设，为进一步的研究提供某些重要的信息。,第二节：病因学研究的步骤与方法,2、分析性研究 （1）. 病例对照研究 提出病因假设后，在临床方面，用严格的诊断标准，选择该病因不明的病例，作为病例组，同时选择其他病例作为对照组，对提出的病因假设，作病例对照研究，探讨因果关系 。 （2）. 队列研究 按照统一的标准，选择一组与某种致病的可能因素相接触的群体，另一组被证明没有与该因素接触的群体，研究开始时，两组均确实不存在被研究的疾病，经作同期前瞻性观察，比较疾病在两组对象中发生率的差异，籍以评价因果效
10、应。这就是前瞻性的队列研究（cohort study）。,第二节：病因学研究的步骤与方法,3、 实验性研究 通过控制致病因素或采取预防措施来验证病因。当可能的致病因素或危险因素被研究确定后，应在人群中进行验证。 4、基础医学研究 从临床和流行病学的研究中，提出病因假说，需作基础医学的研究，如分离鉴定病原体、探讨发病机制及病理研究等，以进一步验证病因，为临床和流行病学的诊断和防治提供理论依据。,第三节 因果推断的逻辑方法,假设演绎法 Mill准则 因果性实验中的对照法则,假设演绎法的推理过程 因为假设H ,所以推出证据E (演绎推理) 因为获得证据E ,所以反推假设H (归纳推理）,第三节 因果
11、推断的逻辑方法,一、假设演绎法,假设演绎法的应用 假设H :乙型肝炎病毒（HBV）持续感染导致原发性肝癌（PHC） 根据该假设H，加上相关背景知识为前提，演绎地推出若干具体经验证据 E1 （肝癌病例的HBV感染率高于对照） E2 （HBV感染队列肝癌发生率高于对照） E3 （控制HBV感染后，肝癌的发生率下降） 如果证据E1，E2，E3 成立，则假设H亦获得相应强度的归纳支持。,第三节 因果推断的逻辑方法,二、Mill准则,分类 求同法 差异法 同异并用法 共变法 剩余法,第三节 因果推断的逻辑方法,求同法（method of agreement） 是辨别某类事件或属性的必要条件的方法 推理形
12、式为： 事件（病例,A）有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c A,D,E - a,d,e A,F,G - a,f,g - 所以，a 是A的必要条件,第二节 因果推断的逻辑方法,求异法（method of difference） 是辨别某类事件或属性的充分条件的方法 推理形式为： 事件（对照,非A）有关（暴露）因素 B,C - (a不出现),b,c D,E - (a不出现),d,e F,G - (a不出现),f,g - 所以，a 是A的充分条件,第三节 因果推断的逻辑方法,同异并用法（joint method of agreement and difference） 是辨别某类事件或属性
13、的必要且充分条件的方法 推理形式为： (1)求同部分 并且 (2)求异部分所以，a 是A的必要且充分条件,第三节 因果推断的逻辑方法,共变法（method concomitant variation） 当有关（暴露）因素是等级或定量的，并与事件（结局）效应成量变关系（剂量反应关系），才 可以应用共变法。推理形式为： 事件（效应,A）有关（暴露）因素 A1,B,C - a1,b,c A2,D,E - a2,d,e A3,F,G - a3,f,g - 所以，a 是A的必要条件,第三节 因果推断的逻辑方法,剩余法（method of residues） 对某复合结局事件（A,B,C），已知它的有关（
14、暴露）因素在特定的范围内（a,b,c），通过先前的归纳又知道b说明B，c说明C，那么剩余的a必定说明A。 结局事件 有关（暴露）因素 A,B,C - a,b,c B - b C- c 所以，剩余a 是A的必要条件,第三节 因果推断的逻辑方法,归纳统计推理 S类的部分（S1,S2,S3Sn）具有属性P，并且尚未观察到反例，所以S类全部都具有属性P 。 对于概率论因果观而言，需要作概率性推广，这就是归纳统计推理： S1 - P S2- P S3- 非P - Sn- P (其中m/n部分具有P属性) 所以，S类的m/n部分具有P属性,第三节 因果推断的逻辑方法,三、因果性实验中的对照法则,设立对照的
15、必要性 生物学或医学的研究对象过于复杂，很难仅仅通过实验室或其他外在条件来控制干扰 干扰作用（背景或基线）或自发变化体现在对照组上，通过与实验组比较，这些非处理因素的作用就可加以排除。,第三节 因果推断的逻辑方法,如设实验（处理因素）的效应为T，干扰（非处理因素）的效应为C，则： 实验（处理）组表现出来的混合效应 = T + C 对照组表现出来的效应 = C 实验（处理）的净效应 =（T + C）- C = T 需要注意的是 实验（处理）组表现出来的混合效应（T + C） 是通过处理前后两轮测量值之差确定的,第三节 因果推断的逻辑方法,保证对照的有效性 各组除了处理因素不同，所有其他因素应尽可
16、能相同。有可比性的对照，才是有效的对照。 各组干扰（非处理因素）的可比性 各组效应测量的可比性,第三节 因果推断的逻辑方法,第四节 因果关系推断的原则,统计学关联 因果关联,一、统计学关联 可能病因（暴露）E与疾病D存在统计学关联，只表明E与D的关联排除了偶然性（随机误差）的干扰，并不一定存在因果关联。要确定因果关联，还得排除选择偏倚、测量（信息）偏倚和混杂偏倚这些系统误差的干扰，以及确定暴露E与疾病D的时间先后关系。 狭义的统计学关联: 指分类资料的相关 广义的关联:等同于相关，包括分类、等级和计量资料，即是有关联 暴露E与疾病D 有统计学关联否？ 有偏倚否？ 有时间先后否？ （提出假设）
17、（排除偶然） （排除虚假） （前因后果）,第四节 因果关系推断的原则,二、因果关联 有时间先后的相关关系 病因（暴露条件E）与疾病（D）呈相关 防治措施与特定效应呈相关,第四节 因果关系推断的原则,E与D,有统计关联否,有偏倚否,有时间先后否,图11-4 因果关系判断进程,提出假设,排除偶然,排除虚假,前因后果,第四节 因果关系推断的原则,图11-5 关联分类图,偶然 关联,有统计学 意义关联,非因果关联 （选择、测量或混杂偏倚）,因果关联 （有时间先后）,间接因果关联 （间接病因）,直接因果关联 （直接病因）,关联,第四节 因果关系推断的原则,三、因果关联的判定标准 （一）、因果推断标准的发
18、展 Henle-Koch原理（1882）,Henle（1809-1885）,Koch (1843-1910）,Friedrich Gustav Jacob Henle，犹太人，德国解剖学家和病理学者，首先提出感染的寄生病原论,Robert Koch，德国19世纪著名细菌学家1905年获得医学诺贝尔奖，Henle的学生, 证实了Henle微生物学上的假设,疾病患者中总是能检出该病原体 其他疾病的患者中不能检出该病原体 疾病患者中分离该病原体，传代培养物能引起实验动物患相同疾病 能从患该病动物中分离到相同病原体,美国“吸烟与健康报告”委员会提出（1964） (1)关联的时间顺序 (2)关联的强度
19、(3)关联的特异性 (4)关联的一致性或可重复性 (5)关联的连贯性或合理性,第四节 因果关联的推断原则,防治效应推断标准的发展 从实验设计上大致可分成三个阶段： （1）单纯时间前后的临床病例观察 指对处理前后比较或仅对处理后的单个或少数病例的临床观察，尤其是在传统医学的临床观察中。 通过试验来尝试或证实特定疾病疗法的效果(培根)。,第四节 因果关联的推断原则,（2）多病例的分组比较观察 指有处理组与比较组的临床观察 18世纪 G. Berkeley 提出对照临床试验的观点 18世纪 J. Lind 关于坏血病的治疗试验 19世纪 KanehiroTakaki关于脚气病的治疗试验 20世纪初
20、Goldberg 关于燥皮病的治疗试验,第四节 因果关联的推断原则,（3）随机化对照临床试验(RCT) 严格意义上的对照组（控制组）必须涉及随机分配 Hill (RCT之父) 1946年设计的链霉素治疗肺结核效果评价方案 1970年代， RCT从框架设计、对象选择、资料分析以及结论推断形成评价防治效应的标准 准实验设计（非随机化分配）,较多用于预防试验，但在随机化分配上存在可行性的问题,第四节 因果关联的推断原则,二、常用的因果推断标准 （一）关联的时间顺序 怀疑病因X疾病Y，则X必须发生于Y之前 实验和队列研究病例对照和生态学研究横断面研究 慢性病需注意X与Y的时间间隔,第四节 因果关联的推
21、断原则,（二）关联的强度 关联的强度越大，同弱关联相比，该关联为因果的可能性就越大 一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强 弱的关联更可能是未识别的偏倚所致 关联强度的测定 OR（病例对照研究） RR（队列研究） PF(实验研究） 剂量-反应关系 生态学相关,第四节 因果关联的推断原则,（三）关联的可重复性 在不同的人群、地区和时间可以重复观察到 特点 观察性研究实验性研究 可重复性使因果关联的可能性增加 少数或个别研究的不同不能简单反驳因果假设,第四节 因果关联的推断原则,（四） 关联的合理性 解释与现有理论知识不矛盾（客观评价） 高脂血症与冠心病的因果关联，与冠状动脉粥
22、样硬化的病理证据以及动物实验结果吻合 研究者的主观评价 吸烟与肺癌的关联，设想化学物质沉积在呼吸系统上引起癌变,第四节 因果关联的推断原则,（五）分布的一致性 若暴露与疾病的分布一致，即研究资料中暴露疾病病因）分布与疾病的地区、时间分布相符合或基本符合，则因果关系的可能性更大 。 （六）终止效应： 当怀疑病因减少或去除，引起的疾病发生率也下降，这就进一步支持因果关联。 （七）关联的特异性： 仅适用于特异性致病因子的疾病，如感染性疾病和急性中毒。,研究的因果论证强度 设计类型与它的论证强度密切相关 实验性研究观察性研究 有对照的研究无对照的研究 以个体为分析单位的研究以群组为分析单位（生态学）
23、的研究。 满足时间顺序和可重复性 控制各类偏倚的干扰,第四节 因果关联的推断原则,第四节 因果关联的推断原则,三、病因推断标准应用举例,第四节 因果关联的推断原则,幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡,时间顺序的证据 324例幽门螺杆菌感染者，10年中有11发生十二指肠溃疡 133例非感染者0.8发生十二指肠溃疡 感染在前，发病在后,第四节 因果关联的推断原则,关联强度的证据 90100的十二指肠患者存在幽门螺杆菌感染，OR10 感染者11在10年中发生该病，RR10 可重复性证据 许多研究者得到相同结果,第四节 因果关联的推断原则,合理性证据 幽门螺杆菌结合部位在胃窦细胞，可随着胃窦细胞进入十二指肠
24、，引起炎症 实验研究（高论证强度）的证据 清除幽门螺杆菌可使十二指肠溃疡愈合，其效果等同于组胺受体拮抗剂,第四节 因果关联的推断原则,可以判定 幽门螺杆菌感染与十二指肠溃疡有因果关联,四、防治效应推断标准应用举例 时间顺序的证据 对于防治试验而言，处理与效应的前后时间顺序是比较明确的。,第四节 因果关联的推断原则,效应强度的证据 1990年代初Holzgreve等分析了5个随机化对照临床试验结果，显示老年高血压病人降压治疗可使总死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外发生率降低40%，使冠心病发病率降低15% 。 McMahon等的meta分析和Lever等的综合分析也
25、得到类似结果。,第四节 因果关联的推断原则,可重复性证据 许多研究者得到相同结果。 合理性证据 我国进行的脑卒中后抗高血压治疗试验中，即使血压正常者进一步降低血压，也未见不利影响。 HOT研究证实收缩压或舒张压从最佳值进一步降低，不会增加心血管病危险，并没有“J型曲线”存在的证据。,第四节 因果关联的推断原则,研究设计类型的论证强度 上述临床试验均为随机化对照试验，双盲、单盲或开放，达到较高的论证强度。 从以上证据，可以判定老年高血压病人降压治疗可以降低心血管病发生和死亡的危险，可获得多方面的益处。,第四节 因果关联的推断原则,第五节：病因学研究的价值,做出合理的医学决策： 对于不明病因疾病作病因学的研究，目的是弄清病因，掌握其发病机制和转归，为正确诊断，估计危害程度，为有效地预防和治疗，控制与消灭疾病做出合理的医学决策。 医学行动的决策确定病因预测决策的效果。,（一）、依据流行病学的宏观证据做出决策 （二）、依据临床医疗实践的观察做出决策 （三）、医学决策应注重社会效益,