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1、fMRI技术原理、基础研究与临床应用,一、发展背景,神经科学认为，大脑受到刺激时(视觉、运动及认知等)，皮层神经元处理信号以大脑皮层结构为基础 研究脑结构与功能的相关性是当前脑科学研究的主要课题 多年来，一直试图以图像的形式展现人类大脑功能活动的解剖区域,脑功能定位手段,SPECT和PET：空间分辨率低，放射性，需融合定位 事件相关诱发电位（ERP）：术中定位 Wada实验：颈动脉注射药物 磁源图（MEG)：昂贵，后处理耗时，需融合定位 fMRI 空间分辨率高 无创 简便 易于重复研究,1936年Pauling指出氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的磁化率不同 1982年Thulborn发现血液中脱氧
2、血红蛋白固有的顺磁性是导致血液局部磁敏感性变化的原因 1986年Fox首先发现神经元活动伴随区域性脑血流、血容积、血氧和代谢变化 1990年Ogawa发现血氧水平依赖效应(BOLD) 1991年Beliveau发现光刺激时初级视觉皮层信号强度增加，fMRI可定位，实现对人脑的应用,fMRI产生背景,二、成像原理,脑活动,脑活动是快速的神经元生理和生化变化，是消耗大量能量的过程 脑组织不能储存能量 脑活动的增加将伴随脑局部血流、血流容量、血氧消耗的增加 血流量增加明显高于氧耗量的增加 局部氧合血红蛋白增多，脱氧血红蛋白相对少,脱氧血红蛋白,血液中脱氧血红蛋白的铁处于高自旋状态，6个外层电子中有4
3、个为未配对电子 未配对电子具有很大的磁矩，顺磁性很高 脱氧血红蛋白主要被限制在细胞膜内，导致局部磁场环境高度不均匀 缩短T2驰豫时间，引起T2WI信号减低,血氧水平依赖效应,脑活动区氧合血红蛋白增加，脱氧血红蛋白相对少 脱氧血红蛋白缩短T2作用下降 致T2*或T2时间相对延长，在T2*或T2WI上信号增高 fMRI激活区表现为高信号,Vascular-Space-Occupancy dependent fMRI (VASO) 血管间隙占位依赖fMRI,Lu et al., Magn. Reson. Med., 50, 263 (2003),脑活动区水含量的变化的两种假设 脑活动时脑组织容积下降
4、，由于组织顺应性，组织水容积不变VASO无信号变化 脑活动时脑组织容积下降，组织水进入血管，也成比例下降VASO信号下降 特点 不依赖血流、血氧 最小化BOLD效应,1.5T-VASO在脑中风的首次应用,T2W,VASO,信号下降提示血管扩张,视觉刺激,BOLD,VASO,Lu et al., Magn. Reson. Med., 50, 263 (2003),例: 3T高分辨率 VASO-fMRI,刺激引起负性信号变化,Hanzhang Lu,三、成像设备、技术,成像设备,高场强结合高梯度场及快速梯度切换率的MR设备 随场强增加，fMRI信号强度明显增加 超高场强MR对人体健康有一定影响，可
5、引起人体心电图改变、视觉紊乱等 1.0T以下MR系统，信噪比和分辨率差，不易探测十分微弱（不到5%）的信号变化 目前临床科研最常用的是1.5与3.0 T MR机,成像序列,选择对磁化率变化最敏感的扫描序列 常用GRE-EPI序列 优点为时间分辨率高、成像速度快、运动伪影少 可在几分钟内完成一个fMRI试验，并获得较高的空间分辨率,成像参数,选择合适的BOLD-fMRI序列参数可改善fMRI结果 目前常用的fMRI扫描参数 层厚58mm，间距01mm 矩阵6464或128128 TR20006000ms TE为4060ms,成像过程,确定扫描序列及参数 制定刺激方案 刺激：声、光、电、针刺 任务
6、：运动、阅读、计算、记忆、判断 解剖像采集 BOLD加权像扫描、数据获取 刺激/任务与成像同步进行 数据处理和激活区显示 功能像叠加在解剖像上，使解剖与功能关系达到统一,刺激模式,组块设计（blocked design） 事件相关设计（event-related design）,组块设计,以组块形式呈现刺激，在每一组块内重复或连续呈现同一类型的刺激 至少需要两种类型的刺激，一种是任务刺激，一种是对照刺激 通过两种状态的对比获得脑活动信息,组块设计手运动实验示意图,0：静息状态30s 1: 对指运动30s 循环3次,组块设计优缺点,优点 简单易行 多个刺激叠加，信号较强 缺点 刺激不能随机化，会
7、引起被试期待反应及注意力改变 不能区分组块内的单个刺激，无法进行选择性处理，丧失信息,事件相关设计,一次只给一个短暂刺激，经过一段时间间隔再进行下一次相同或不同的刺激 需要多次刺激引起的信号进行叠加,事件相关设计示意图,短间隔,长间隔,1：对指运动 每次只对指运动一次,事件相关设计优点和不足,优点 提高信噪比 提供单次刺激脑活动信息，可获得局部血氧变化曲线 刺激任务与刺激间隔随机化，排除了期待反应 可根据任务类型和被试反应进行选择性处理 不足 试验设计要求较高 要求刺激与成像时相一一对应 数据处理方法尚有待改进,右侧颈内动脉阻塞患者,左手运动,两种设计结果比较,黑线：颈动脉阻塞侧运动区 灰线：
8、正常侧运动区 患侧功能区反应延迟，峰值下降,ER 时间-信号强度变化曲线,事件相关设计 红、绿棋盘格视觉刺激 刺激时间s，间隔19s,时间信号强度曲线 红线:红色棋盘格刺激 蓝线:绿色棋盘格刺激,block,ER,四、数据处理和统计分析,数据处理和分析是fMRI研究的关键步骤 目前对数据预处理，如运动探测和运动校正方法上已经达成共识 对统计方法的选择、不同病人或志愿者之间的数据比较、数据结果的观察和报告等方面还缺乏统一认识 目前大量的软件工具各有优缺点，国际公认的两个软件为SPM和AFNI Statistics parameter mapping （统计参数图） Analysis of fun
9、ctional neuroimages （功能性神经影像分析）,预处理,各种处理软件的预处理过程基本相同 运动校正 空间标准化 平滑处理,运动类型 头部自主运动 呼吸和心跳等生理运动导致头部轻微移动 必要性 fMRI信号变化本身很小 1/10像素大小的运动会产生1-2%的信号变化 控制方法 用海绵等固定头部 运动校正：可检测各时相fMRI数据相对于第一时相在三维旋转和三维平移上的空间变化，并进行校正 一般应确保头部旋转小于5,运动校正,运动校正,不同个体脑大小、形态不同，不便于被试之间比较，因此需要空间标准化 方法：将不同病人或志愿者的全脑数据进行空间归一化处理，转换到标准Talairach模
10、板脑坐标系统，以标准坐标系统描述脑结构的位置 坐标系 Y轴: 前联合上缘和后联合下沿跨越大脑纵裂的连线 Z轴：纵向上垂直于AC-PC连线 X轴：垂直于Y轴和Z轴,空间标准化,空间标准化,模板脑,志愿者脑,采用一定半高宽（如5mm）的统一三维高斯过滤，对图像进行空间平滑处理 降低噪声,提高图像质量,平滑处理,统计分析,简单方法（适于组块设计） 差图法：任务与控制的差值图像，不精确 互相关：相关系数大小反映参与任务刺激程度，应用最广 t-检验：用于单个被试分析 复杂方法（适于复杂设计） 通用线性模型：回归分析 线性时不变系统：用于事件相关设计,结果输出方式,三维立体,三维断层,横轴断层,结果输出方
11、式,像素激活范围,像素激活强度,像素激活位置,组块设计,相关事件设计,五、基础研究,MR可通过信号测定来反映血氧饱和度及血流量，间接反映脑的能量消耗，一定程度上反映神经元的活动情况 已从单刺激/任务到多刺激/任务 从功能定位发展到功能区反应特点和功能区联系 从对感觉和运动等低级脑功能研究，发展到对思维和心理活动等高级脑认知功能研究,运动 中央前回4 运动前区6 辅助运动区8 感觉：中央后回3，1，2 视觉 枕叶（17-19 ） 颞中、下回（20，21）,语言 Broca区（ 44，45） 颞上回后下部（22） 角回（39） 听力：颞上回（41，42 ） 认知 额上、中回，部分额下回前部（9，1
12、0，11 ，46 ）,视觉,Belliveau1991年，第一幅光刺激视觉皮层图,4Hz,8Hz,黑白翻转棋盘方格刺激 闪烁频率是影响视觉BOLD信号的最重要因素 8Hz时激活强、范围大 存在右侧优势,时间频率与视皮层关系,高空间频率激活强、范围大,空间频率与视皮层关系,高,低,(22x16格/屏),(7x5格/屏),双侧顶下小叶激活最明显， 双侧枕叶激活,立体三维图形识别,色 觉,首先枕叶(BA17和18区)激活，登录不同波长光线及其强度 其次颞下回(BA20区)激活，进行颜色的自处理 最后颞下回和额叶激活，进一步识别物体的颜色,红色棋盘格刺激 枕叶和额叶后部激活 未见颞下回激活,双侧颞枕联
13、合区：数字视觉输入途径 左侧顶下小叶：数字处理的重要功能区,阿拉伯数字视觉刺激,躯体运动,脑功能区的激活情况与手运动频率相关 运动频率在4Hz以下时初级运动皮层信号强度与频率呈线性增加关系 频率在2Hz以下时，运动区激活范围随频率增加而增加 脑功能区的激活情况与运动复杂程度有关 复杂运动比简单运动激活更多的功能区，且激活更强,躯体运动,两侧大脑半球对运动的控制存在不对称性，受利手因素及任务形式的影响 脑功能区的激活情况与手运动模式有关，主动运动比被动运动激活强 想象运动也可以激活运动区，但激活程度明显小于运动的执行 运动学习与额前区背外侧、SMA前部、楔前回和顶内沟区域有关,双手握拳运动,双侧
14、运动区明显激活,时间信号强度曲线,右手握拳运动,对侧初级运动区激活 同侧小脑半球激活,时间-信号强度曲线,双手握拳维持肌张力,双侧初级运动区和双侧小脑半球激活,左手运动 右侧激活者占43%,右手运动 全为左侧SMA激活,触 觉,感觉刺激引起初级体感皮层激活相对较弱 触觉任务主要激活初级体感皮层及次级体感皮层 进行精细触觉辨别时激活程度更高 激活程度与被试的注意力集中程度密切相关,右手触觉刺激（毛刷刷手指）,左侧中央后回激活,时间-信号强度曲线,痛 觉,痛觉体验 感觉辨认：负责分析刺激的性质、部位、强度、 持续时间等方面信息 情感冲动：产生痛觉认知中的不愉快成分 认知评估：包括注意力、预期和对过
15、去经历记忆,痛 觉,fMRI显示痛觉涉及区域 体感传递：初级体感皮层、次级体感皮层、 岛叶后部 运动传递：小脑、苍白球、辅助运动区、 扣带回前部 情感传递：扣带回前部、岛叶 注意传递：扣带回前部、初级体感皮层、 运动前回腹侧 自主功能：扣带回前部、岛叶前部,听 觉,语言或非语言的声音刺激均引起颞上回(初级及次级听觉皮层)激活 随刺激强度增加，激活区范围扩大 声音频率越高，激活区越靠前,听觉皮层,颞平面前极、颞横回、颞平面,后天性聋哑人 激活程度较弱,纯音刺激,正常人 双侧颞上回激活,正常人功能成像叠加到T1WI,R,L,R,双侧听觉中枢及双侧枕叶激活,聋人功能成像叠加到T1WI,L,L,R,R
16、,双侧听觉中枢激活比正常人弱 双侧枕叶激活强于正常人,说明聋人听觉中枢重组,音阶实验,右外侧面观,左外侧面观,双侧初级、次级听觉皮层及右侧额下沟后部周围皮层激活，右侧优势,结果 轻音乐与音阶对比,右侧丘脑 左侧豆状核 左侧岛叶前部,双侧海马旁回,结果 恐怖音乐与音阶对比,双侧杏仁复合体,结果 恐怖音乐与轻音乐对比,右侧杏仁复合体,语 言,fMRI语言研究较多 词语生成 听觉语言 语音及语义 多语种 结果不尽一致 经典语言区：Broca区、 Wernicke区 其它脑区：扣带回前部、辅助运动区、颞中回、颞下回、梭状回、角回、丘脑及基底节区等 存在语言优势半球,双语者语义判断,中文大于英文 双侧B
17、roca区,英文大于中文 双侧扣带回,词语生成任务,左侧Broca区、左角回,时间-信号强度变化曲线,心 算,涉及双侧顶下小叶、前额皮层、额下回后部和运动前区 随任务难度增加激活范围和强度增大 相关脑功能区存在偏侧化现象，与利手因素和计算的任务类型有关,右利手组,左利手组,数字计算,右利手左侧明显; 左利手右侧明显,顶下小叶、前额皮层、额下回后部和运动前区激活,情 绪,杏仁核在情绪变化中起重要作用 悲伤时，血流量明显增加 悲伤与高兴fMRI信号强度显著增加 无意识情绪活动和条件性恐怖刺激时激活 与情绪有关的本能获得过程中起极其重要的作用,边缘系统的杏仁核和海马激活 枕叶激活可能与刺激以视觉形式
18、传入有关，也可能与感受恐惧时的视觉调整有关,恐怖刺激,恐 惧,杏仁核与额叶同时激活，说明产生恐惧的同时存在身体反应（如出汗）,快乐与恐惧交替刺激，双侧杏仁核激活,音乐中的情绪反应,恐怖音乐-音阶，双侧杏仁核激活更明显,轻音乐-音阶，左侧杏仁核激活,面部表情识别,悲伤面孔 双侧杏仁核及海马旁回,快乐面孔-悲伤面孔 双侧额极区,悲伤面孔-快乐面孔 右侧杏仁核,针刺穴位,fMRI使针灸穴位的相关中枢得以可视化 针刺合谷穴：边缘系统信号明显降低，可能是针刺镇痛作用的重要机制 针刺至阴、足通谷、束骨和昆仑：视觉皮层激活 针刺右侧肩髃、手三里、曲池、合谷穴：对侧中央前回，单或双侧辅助运动区、运动前区激活
19、针刺三阳络和哑门穴：右侧额下回及双侧颞上回语言区激活 针刺中渚、太溪穴：双侧颞上回听觉中枢激活,针刺语言穴位通里和商丘,非穴位 中央后回激活为主,右侧穴位 左侧Wernicke区及邻近区域激活,左侧穴位 右侧区为主,针刺听力穴位,正常人 听觉皮层和感觉皮层激活,先天性聋哑人 激活程度明显低于正常人,颈 髓,处于初步研究状态 成像技术尚不完善 颈髓比较细小，同时存在椎骨的影像，EPI图像质量很差,手运动,六、临床应用研究,神经外科,脑瘤 脑动静脉畸形 癫痫 其它：颅内血管畸形和结节性硬化等,脑 瘤,最大程度切除肿瘤且同时保留重要的脑功能区，是外科手术的最终目的 fMRI研究表明肿瘤可导致功能区变
20、形、移位、消失及重组,脑 瘤,术前fMRI确定病灶与功能区的关系，指导手术计划制定 术中fMRI导航可有效地帮助术中定位 术后fMRI可显示病侧功能区残留和对侧功能区代偿情况,脑瘤：手运动功能区受压移位,左手弹指运动 双侧SMA激活 右侧SMA功能尚保留,右额顶肿瘤累及SMA区,右手运动：同侧SMA激活，对侧SMA无激活，SMA重组,II级少突胶质细胞瘤,右手感觉刺激 左侧功能区减弱,右侧代偿,脑瘤术后,词语生成任务：主要激活右侧额下回（45区），患侧无激活,左侧额叶肿瘤,听觉刺激：双侧颞上回激活，功能区轻度移位,左颞少突胶质细胞瘤,动静脉畸形,功能区无明显变化 功能区轻度移位 功能区损害，无
21、激活 功能区重组,双手弹指任务：双侧运动区激活，无功能损害,右外侧裂周围AVM,左侧SMA和右侧SMC激活 右侧SMA无激活，SMA重组,右额叶SMA区AVM,左手弹指运动,左感觉中枢AVM: 双手运动功能区激活无破坏,同上例 双手感觉刺激：左侧激活明显减弱,脑脓肿,左手运动,右手运动,脑脓肿,右手触觉,左手触觉,癫 痫,fMRI对多灶性癫痫病灶的探获极具价值 fMRI能准确定位癫痫灶和周围功能区，指导癫痫手术方式及癫痫灶的切除范围 有助于理解癫痫的病理生理改变和认识脑电图异常波形的意义,癫痫患者,视觉途径语义判断任务,左侧roca区病变 右侧相应区域明显激活,癫痫患者,听觉语言任务,右侧听觉
22、语言中枢激活，左侧无激活 右侧顶下小叶和前额叶激活,EEG显示广泛异常放电时，fMRI显示双侧颞顶区激活,EEG显示广泛异常放电时，fMRI显示双侧丘脑激活,精神病学和神经病学,精神分裂症 药物成瘾 中风,强迫症-记忆任务,正常人：纹状体激活为主,强迫症：海马激活为主,精神分裂症工作记忆任务,正常人,精神分裂症,患者工作记忆相关脑区（前额叶及顶下小叶）激活减弱,精神分裂症面部表情识别：悲伤面孔,正常人：双侧杏仁核和海马旁回激活,精神分裂症：双侧岛叶激活，未见杏仁核和海马旁回激活,药物成瘾,尼古丁、可卡因和鸦片等静脉注射后，杏仁核、扣带回、额叶等区域被激活 这些脑区的活动与成瘾性和症状有关 为临
23、床药物成瘾治疗提供帮助,集中注意力任务,尼古丁组多于安慰剂组的区域: 尼古丁影响右侧角回和额中回，导致神经元反应能力下降，需更多神经元参与完成任务,尼古丁组少于安慰剂组的区域:尼古丁影响左侧顶内沟和楔叶，导致神经元反应能力增强，少数神经元参与即可完成任务，因此激活区小,集中注意力任务,脑卒中,评价中枢损害及功能重组情况 指导康复治疗,右枕叶梗死,视觉刺激 左侧枕叶明显激活 病侧枕叶无激活,慢性梗死患者右手弹指运动，运动能力部分恢复者SMC激活范围明显小于运动能力完全恢复者,正常人右侧面肌运动：双侧初级感觉运动皮层对称激活 右侧大面积梗死患者左侧面肌运动，仅见左侧激活,小 结,fMRI是一种简便、实用的脑功能成像方法 在神经科学领域具有重要价值 目前已超越单纯功能定位,向功能联系发展 仍然存在不足 成像速度有待进一步提高 后处理方法尚需改进、统一 多学科交叉研究是未来发展方向,Thank You!,