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1、FTO及其研究进展,震撼世界的肥胖人！,能量摄入能量消耗,肥胖,经济发展快速发展，生活水平快速提高，国内外肥胖发病率明显增加。研究指出截止到2030年全球58%的人将会超重或肥胖。,一系列问题,影响降低生活质量,因此，肥胖已被列为世界第六位影响人类疾病负担的危险因素，已成为全世界的公共卫生问题 。 （Haslam DW，2005）,大量的研究证明从基因水平研究脂肪的形成和干预机制不容忽视，而与肥胖密切相关的FTO （fat mass and obesity associated gene, FTO)基因乃是研究的新兴热点和重点。,目录,FTO基因概述,FTO基因与肥胖,FTO基因影响肥胖的可能
2、机制,结语,符号说明,FTO基因的概述,FTO基因的发现,FTO基因的结构,图1 FTO的立体结构,FTO基因的结构,FTO基因序列与E.coli 酶ALKB之间具有高度的相似性。,相似研究：Sanchez-Pulido鉴定出FTO基因家族是非-血红素加双氧酶超家族的成员之一。 （Sanchez-Pulido ，2007）,FTO蛋白是一类脱氧核糖核酸去甲基化酶，并且FTO家族的蛋白（包括人类FTO基因编码的蛋白）也同为非-血红素加双氧酶超家族的成员，其末端具有典型的依赖Fe2+和酮戊二酸的双加氧酶特征。,图3，FTO通过一个独有的长loop 来达到选择单链修饰 DNA或单链修饰 RNA活性的
3、结构基础,图 2,鼠FTO基因位于8号染色体，人类FTO基因位于16 q12.2区域的位置。,FTO基因的定位和分布,FTO基因包括9个外显子，410507个碱基，全部编码蛋白质。,基因的47 kb内含子区的5端上游6l kb处是KIAAl005基因，基因下游与Iroquois基因家族相邻。FTO基因的内含子序列中含有CUTLl结合位点和大量的SNPs。,FTO基因在人、鼠、猪以及其他哺乳动物中高度保守。,（Tratigopoulos,2008 ；Muller,2008；Fan,2009),图 5 FTO基因的分布,FTO基因的定位和分布,(Robbens ，2008）,FTO基因普遍存在于脊
4、椎动物，同时在蚝球藻(Ostreococcus)和硅藻(Diatom)中也有这个基因的存在，但在其他非脊椎生物如昆虫、蠕虫和真菌等生物中却没有发现这个基因。,于是，Robbens得出了FTO基因除了在人类中表达，只在脊椎动物和海藻类动物中发现的结论。 (Robbens ，2008）,FTO基因的定位和分布,FTO基因的定位和分布,另外一项关于FTO基因定位的研究显示FTO基因主要表达在神经元，而在星形胶质细胞和神经胶质细胞中不表达。 （ Fredriksson ，2008）,小结,1，FTO是并趾鼠缺失基因的一部分，1999年将其克隆，随后证明其与肥胖成显著性相关。 2， FTO基因及FTO家
5、族的蛋白均为非-血红素加双氧酶超家族的成员。 3，人类FTO基因位于16 q12.2区域的位置。 FTO基因除了在人类中表达外，只在脊椎动物和海藻类动物中发现。在人体组织中， FTO mRNA在脑组织中表达最高，在脑组织中，最高表达又在下丘脑。,FTO基因与肥胖,BMI:身体质量指数 是衡量肥胖与否的一个重要指标，计算方法为体重 /身高 2。,SNP:单核苷酸多态性 人类基因组中分布最广泛、密度高、易于批量检测且相对稳定的遗传变异标记。 SNP人类可遗传的变异中最常见的一种。,Overweight (BMI =2529 kg/m2) Obese (BMI 30 kg/m2),FTO 基因的变异
6、导致肥胖，变异主要表现在单核苷酸多态性（SNP），多项研究表明FTO 基因的SNP变异位点与肥胖有关联。,在FTO中存在许多的SNPs ，其中与肥胖有关系的FTO等位基因位于第一个内含子。,具有功能意义的多个FTO基因SNP位点,rs17817449,已有两独立实验室均采用全基因组扫描关联研究进一步证实该基因多态性系肥胖易感基因，且在大样本 2 型糖尿病及对照人群相关基因分析中发现 FTO 基因 rs9939609 多态性与体质指数（BMI）和 2 -型糖尿病发生密切相关。,（Grant ，2008；Do,2008； Frayling ，2007）,rs3751812,FTO rs993960
7、9：第1个内含子内10个SNPs组成, 有3种基因型(AA，AT和TT)，其中 A等位基因就是肥胖风险等位基因。携带这种具有肥胖风险的变异等位基因纯合子的成人乃至儿童中,约 16%的体质量比没有这种变异等位基因的个体平均约重3 kg, 其罹患肥胖症的风险增加 1.67 倍。,如果FTO等位基因的两个副本均变异, 肥胖率 增加70%如果FTO 等位基因只有一个副本变异, 肥胖的率也要增加30%。,(Frayling ，2007）,小结,1、FTO 基因的变异导致肥胖，变异主要表现在单核苷酸多态性（SNP）。,2、具有功能意义的多个FTO基因SNP位点有多个，其中FTO rs9939609尤其值得
8、注意。 3、 FTO rs9939609的有3种基因型(AA，AT和TT)，其中 A等位基因就是肥胖风险等位基因。,FTO基因影响肥胖的可能机制,（二）调节能量平衡和新陈代谢,（一）控制食物摄入和食欲调节,（三）其他作用机制,控制食物摄入与食欲调节,FTO基因在小鼠大脑的下丘脑中表达非常高, 而下丘脑是调节机体能量平衡和食欲的主要中枢。,动物实验显示，FTO mRNA在下丘脑弓状核随喂养表达上调，在禁食或冷刺激（4，0.5 min)时表达下调，且瘦素对其表达无影响。 （Stratigopoulos G,2008),FTO作用于饱食感应答的饱食中枢?,推测：FTO 与饱食感应答相关并且降低 FT
9、O表达的水平或降低FTO作用可能会激发进食，从而导致肥胖,控制食物摄入与食欲调节,FTO基因可能是通过调节食物摄入来影响肥胖。,( Speak-man,2008),控制食物摄入与食欲调节,cecil (2007)进一步研究表明，能产生肥胖倾向的 FTO 基因, 并不是从表象上看和能量消耗的调节有关,而是它在控制食物摄入和选择食物的方面可能发挥作用,但并不改变食物的摄入量，也就是说，FTO基因影响的只是人们对能量密度食物的选择。,控制食物摄入与食欲调节,( Cecil, 2007),控制食物摄入与食欲调节,携带一个或者两个有肥胖风险 FTO 基因的成年人和儿童更容易对暴饮暴食和在自助餐时选择高脂
10、食物“失控”, 经常对吃“失控”和选择高能的美味食物可能是FTO 等位基因导致过度肥胖的机制所在。,(Tanofsky-Kraff,2009),调节能量平衡和新陈代谢,多数学者在研究FTO 基因与饮食摄入和调节食欲的关系时,并没有对FTO 基因通过调节能量和新陈代谢对肥胖产生的影响给予足够的重视。,FTO 基因在能量平衡和新陈代谢调节方面的具 体作用机制的研究还不甚清楚,调节能量平衡和新陈代谢,调节能量平衡和新陈代谢,调节能量平衡和新陈代谢,FTO 基因受到抑制的小鼠绝对食物摄入量无变化， 但考虑其体重及瘦体重相对降低的因素后， FTO 基因受到抑制的小鼠表现为明显的食欲过盛。与前面的推断相一
11、致。,调节能量平衡和新陈代谢,表明 FTO 基因抑制小鼠的体重减轻是由其能量消耗增加所致 。,( Fischer, 2009),FTO基因受抑制小鼠其能量摄入相对增加但体重减轻这一现象该如何解释呢？是否与能量消耗增加有关呢？,调节能量平衡和新陈代谢,能量消耗增加的机制？,推测,FTO基因可能抑制新陈代谢， 人体FTO基因多态性可能通过上调FTO基因的表达从而使机体对肥胖易感。,给瘦人注射胰岛素，大脑皮质运动增加，胖人则否 (Tschritter O,2006),胰岛素的主要作用是促进合成代谢、抑制分解代谢,结合FTO 基因抑制新陈代谢的动物实验,说明了FTO 基因与胰岛素的敏感性有关联 (Ge
12、rken,2007 ),FTO基因,在下丘脑垂体、小脑、脑干、大脑皮层等中枢部位高度表达。,眼、骨骼肌、等外周器官组织显示出同样的高水平FTO mRNA含量。,深入研究,为探讨它与其他因子和激素的结构和功能的关系提供了一个新的思路。,（Fredriksson ，2008）,其他功能和作用机制,更深层的挖掘能量的消耗机制，对瘦素、脂联素、肾上腺素和去甲肾上腺素的含量进行分析。,其他功能和作用机制,与两个变异的FTO基因副本相比,rs17817449、rs9939609的无变异基因副本携带者其血液中瘦素水平 有所下降。（分别为rs17817449 GG:26.7 ng/ml TT:21.5 ng/
13、ml ,rs9939609 TT:19.49 ng/ml AA:13.59 ng/ml ） （Speakman，2008 和Do，2008）,其他功能和作用机制,其他功能和作用机制,与Wahlen研究一致,其他功能和作用机制,另外,肥胖相关基因 FTO 和肿瘤的发生之间可能也存在着一些联系, Jowett 等的研究发现 FTO基因位点的遗传变异影响RBL2 基因( 视网膜母细胞瘤样2 基因)的表达。这可能会为国际上新近关于 “肥胖和癌症共用一些信号途径”的这一科学新发现提供证据。,FTO蛋白的结构显示其是一类脱氧核糖核酸去甲基化酶，其作用更接近于一种脱氧核糖核酸去甲基化酶，已有研究证明FTO蛋
14、白酶能使DNA脱甲基化，能够通过去除一个甲基的方式修复DNA，但是被FTO蛋白酶脱甲基的到底是什么基因以及该过程如何对肥胖症造成影响尚不清楚。,(Jowett,2010),小结,FTO对肥胖产生的影响不仅与饮食摄入和调节食欲有关，也与调节能量和新陈代谢有关。,对食物摄入的调节主要是从对饱食感应答中枢的调节及对食物密度的选择方面进行调节。,另外， FTO基因缺失小鼠活动量减少，能量消耗增加，即FTO基因可抑制新陈代谢，从而产生肥胖。,多数研究表明FTO基因能够抑制脂肪水解并结合调节对成脂细胞功能的调节而引起肥胖的发生。,结语,当前,对肥胖相关的 F TO 基因的研究是一个热点。FTO 基因对人体的影响可能不仅局限于通过以上的调节食物摄入、 新陈代谢和能量消耗等方式起作用。在分子层面研究 FTO 基因和蛋白对肥胖症的影响作用及机制, 了解正常、 变异、 敲除F TO 基因后的机体分别与肥胖具体如何相关, 有助于解释为何现实生活中某些肥胖者不容易减轻体质量, 并进一步为人们预防和治疗肥胖提供帮助,并最终应用于整个肥胖症防治领域。此外,改变FTO 基因或其他相关基因的活动是否能够明确治疗肥胖仍然未知，但 FT O 基因有可能成为新的减肥药的一个有用靶点。总之, 肥胖相关基因FTO的发现和研究将在未来医药用途方面具有不可估量的前景。,