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1、福州大学实验报告课程名称：化学制药实验实验类型：= 综合型实验项目名称：苯妥英钠的合成学生姓名:一一 王越年级专业：2008级制药工程学 号：S040803123同组学生姓名：童林足苏晓珊严炜许春萍指导老师：唐凤翔薛蓬春实验地点:化学化工学院实验南楼 210实验日期： 2011年6月13日6月15日化学化工学院实验五苯妥英钠(PHenytoin Sodium )的合成一、实验目的1、学习安息香缩合反应的原理和应用维生素 Bi为催化剂进行反应的机理和实验 方法。2、了解稀硝酸作为氧化剂的实验方法。二、实验原理苯妥英钠为抗癫痫药，适于治疗癫痫大发作，也可用于三叉神经痛，及某些苯妥英钠为白色粉末，无
2、臭 几乎不溶于乙醴和氯仿。合成路线如下：V-CHO Vit BVit B iccniiiiOO，C61c6 H5、yNaOHH2Ohn厂N O:、味苦。微有吸湿性，易溶于水，能溶于乙醇,CH CHNO 3-III-0HOC6H5 O1 .H2NCONH 2,NaOH C6H5、/2 .HC1/HNNHH丫H5 oO夕NO ONaNaO类型的心律不齐。苯妥英钠化学名为 5, 5-二苯基乙内酰月尿，化学结构式为：三、实验材料与设备表1所用的玻璃仪器及规格仪器名称仪器规格仪器数量烧杯500ml1250ml150ml1100ml150ml125ml110ml1水槽150mm1三颈瓶250ml1锥形瓶2
3、50ml1抽滤瓶250ml1球形冷凝管250mm1温度计100C1玻璃棒3干燥管1漏斗1布氏漏斗1表2所用的试剂及规格药品名称药品厂家药品规格规格药品用量苯甲醛天津市大茂化学试剂厂分析纯22.5ml盐酸硫胺广东省化学试剂工程技术研究开发中心生化试剂6g氢氧化钠广东省化学试剂工程技术研究开发中心分析纯14.5g无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯550ml硝酸浙江三鹰化学试剂有限公司分析纯12.5ml胭素1.2g浓盐酸上海成海化学工业有限公司分析纯10ml表3所用的设备型号及规格设备名称设备规格设备厂家列四孔智能水浴锅ZKSY郑州长城科工贸有限公司集热式恒温加热磁力It拌器DF-101S郑州长
4、城科工贸有限公司子华牌循环水真空泉SHZ-D m巩义市予华仪器有限责任公司真空干燥箱DZF-6020 型上海精宏实验设备有限公司X-4显微熔点仪SGWX-4上海精密科学仪器有限公司电子天平赛多利斯科学仪器（北京）有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9053A上海精宏实验设备有限公司四、实验操作步骤（一）安息香的制备1、于250ml锥形瓶内加入VB1 6.0g （白色结晶性粉末。有微弱特臭、昧苦， 有潮解性。熔点248C ,易溶于水，微溶于乙醇，不溶于醴和苯中，相对分 子量300.81,计算可知加入的 VBi为19.946mmol）、蒸储水30 mL、无水 乙醇60 mL （水和无水乙醇提前冰水冷
5、却）。不时摇动，待VB溶解；2、加入2mol/L的（冰浴冷透）NaOH 22.5 mL （VB在碱性条件下会分解，所 以NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却），充分摇动；3、快速加入新蒸储的苯甲醛（因为蒸储的过程耗时太长，我们直接用瓶装的 苯甲醛代替）22.5 mL（无色液体，具有类似苦杏仁的香味，熔点为26Co沸点为178C,相对密度为 1.0415 （10/4C）,能与乙醇、乙醴、氯仿 等混溶，微溶于水，能进行水蒸气蒸储，相对分子质量为106.12,计算可知加入的苯甲醛为220.8mmol）,置于装有适量冰水的水槽中，冰水浴下搅拌40min,放置两天；4、两天后瓶中析出大量淡黄色针状晶体
6、，抽滤，用 100ml冰水分多次洗涤， 得安息香粗品。5、粗品用95%的乙醇溶液精制，晶体转移至 500ml烧杯中，水浴70c下少 量多次加入95%乙醇，搅拌至固体恰好全部溶解（用去乙醇溶液410ml）,室温冷却，晶体重新析出，抽滤，用少量冰水洗涤，置于真空干燥箱中干 燥，得到乳白色安息香晶体。烘干称重（因为第一次A抽滤得到的滤液又析出很多晶体，故进行第二次抽滤B,两次得到的晶体质量分别为A:14.013g、B: 1.119g）,测熔点（两次测得的熔点分别为 A: 138140C, B: 135137C,二者的熔点很接近，可认为是同一种物质）。纯安息香为白色 针状结晶，熔点132137C,参考
7、熔点：133c （理论与实际熔点的差异可能是由制得的安息香中所含的杂质导致的）（二）二苯乙二酮的制备1、搭建油浴装置，在装有转子、温度计、球型冷凝器的 250 mL 三颈瓶中，投入二苯乙醇酮8 g （相对分子量为212.24,计算可知加入的二苯乙醇酮为 37.69mmol）,稀硝酸（HNO3： H2O=1： 0.6） 20 mL。开动搅拌，用油浴加 热，逐渐升温至沸（110C左右），反应2 h （反应中硝酸被还原，产生棕红 色一氧化氮、二氧化氮气体，溶液颜色加深，后期变为棕色，可从冷凝器顶端装一导管，将其导入0.25mol/L NaOH 溶液（取氢氧化钠 2.5g 配制成250ml 溶液）中吸
8、收） 。2、反应结束（ 此时体系成上下两层澄清溶液上层棕红色，下层棕黄色） ，在搅拌下，将反应液慢慢倾入150 mL 室温蒸馏水中，搅拌，很快有黄色晶体析出。3、待析晶完全后抽滤，滤渣用少量冰水洗涤，真空干燥，得到黄绿色块状二苯乙二酮粗品6.197g,测得/§点为8893CO （二苯乙二酮：纯品为黄色棱 状晶体。熔点9596C。沸点346348c （分解），相对密度1.064 ,溶于乙醇、乙醚、丙酮、苯、氯仿等有机溶剂，不溶于水。 ）图1二苯乙二酮的制备装置（油浴，带有干燥管）（三）苯妥英的制备1、在装有搅拌、温度计、球型冷凝器的 250 mL三颈瓶中，投入二苯乙二酮4 g （相对分
9、子量为210.228,计算可知加入的二苯乙二酮为19.03mmol）,月尿 素1.5 g （无色或白色无臭小片或结晶性粉末，具吸湿性，相对分子量为 60.06 ,计算可知加入的胭素为 24.975mmol）, 20% NaOH 12 mL, 50%乙 醇20 mL （作溶剂用），开动搅拌，加热至沸（内温100c左右），回流反应 50 min。2、反应完毕，得到棕色溶液。取下三颈瓶，稍冷，擦干瓶底上残留的油渍， 搅拌下将反应液倾入120 mL冷水中（250ml烧杯），得乳黄色悬浊液;3、加入适量活性炭，水浴（70 C）搅脱色15min,然后冷却至室温，有灰 色絮状沉淀析出，抽滤，除去副产物。4、
10、滤液用10%盐酸（10ml的36%盐酸加入蒸储水配置成36ml）调至pH 56 （用去盐酸19ml,溶液中出现乳白色沉淀，），放置一夜后（沉淀变成橘黄色），抽滤，滤渣用少量水洗，干燥，得到橘黄色苯妥英粗品5,145g。（纯净的苯妥英为白色粉末）图2苯妥英的制备装置（油浴）（四）成盐与精制1、将苯妥英粗品置250 mL烧杯中，按粗品与水为1: 4之比例加入20ml水, 40c水浴加热，搅拌下滴加20% NaOH （取氢氧化钠10g配制成50ml溶液） 至固体全溶，用去氢氧化钠7ml;2、加适量活性炭，在搅拌下加热脱色 5 min,趁热抽滤（布氏漏斗和抽滤瓶应 预热）；3、滤液转移至50ml烧杯中
11、，室温放冷，后冰水冷却，析出大量橘红色结晶，抽滤，滤渣用少量冰水洗涤，真空干燥，得到苯妥英钠1.365g,计算收率。（苯妥英钠：易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醴和氯仿。水溶液显碱性反应，因水解而显浑浊。）五、实验注意事项1、VB1在酸性条件下稳定，但易吸水，在水溶液中易被空气氧化失效。遇光 和Fe、Cu、Mn等金属离子可加速氧化。在NaOH溶液中喀唾环易开环失效。因此NaOH溶液在反应前必须用冰水充分冷却，否则，VB在碱性条件下会分解，这是本实验成败的关键。2、硝酸为强氧化剂，使用时应避免与皮肤，衣服等接触，氧化过程中，硝酸 被还原产生氧化氮气体，该气体具有一定刺激性，故须控制反应温度，以防
12、 止反应激烈，大量氧化氮气体逸出。3、制备钠盐时，水量稍多，可使收率受到明显影响，要严格按比例加水。六、实验现象记录表四实验现象记录和现象分析操作步骤实验现象现象解释于锥形瓶内加入VB、水、无水乙醇，振摇VB溶解，溶液为淡黄色VB易溶于水加入NaOH,充分摇动溶液变为亮黄色加入新蒸储的苯溶液尢变化甲醛，冰水浴下， 搅拌放置两天有淡黄色针状晶体大量析出，凝 结成团反应生成的安息香微溶 于水，以晶体形式析出抽滤，100ml冰水分多次洗涤得到黄色针状晶体，橙黄色滤液； 加水洗涤晶体颜色变浅，滤液义 成浑浊的姜黄色；抽滤时可闻到刺激性气味滤渣为安息香粗品，滤液 弃去；刺激性味道应该是未反 应的苯甲醛的
13、加入95%的乙醇固体很难溶解，加入410ml后全 溶，溶液为亮黄色，澄清透明， 壁上粘附白色固体，刮/、卜来乙醇用量较大，安息香在 热的95%乙醇中的溶解 度为 1214g/ml室温冷却有乳白色针状晶体析出析出较纯的安息香晶体抽滤，冰水洗涤抽滤后得到亮黄色滤液，疏松的乳白色针状晶体；滤渣洗涤后颜色变浅；第一次抽滤（A）的滤液又析出 很多乳白色晶体，进行第二次抽 滤（B）滤渣为安息香，滤液弁 去；第一次抽滤的滤液又析 出晶体，后可能是静置的 时间太短，晶体没有完全 析出干燥A: 14.013gB: 1.119g加入稀硝酸固体局部为橙红色，混匀后变成 乳白色悬浊液二苯乙蜉酮不溶于稀硝 酸油浴加热内
14、温72c时，可观察到三颈瓶壁 上有黄色固体附着，溶液变成橙 黄色；79c时，启棕红色气体生成（NO、NO2）,溶液颜色加深；反映结束时，内温为96C,溶液 分上下两层，上层为棕红色，下 层为粽黄色；取不球形冷凝管时有棕红色气体 冒出，可闻到刺激性气味硝酸与二苯乙醇酮反应生成二苯乙二酮硝酸被还原生成棕红色NO、NO2气体反应液慢慢倾入150 mL冷水中，很快又黄色固体析出，水溶液为 淡黄色，三颈瓶上残留部分黄色二苯乙二酮/、溶于水搅拌油状物抽滤得到黄绿色块状固体，无色透明 澄清滤液滤渣为二苯乙二酮，滤液 弃去干燥得到黄绿色块状固体6.197g力口入20ml 50%乙醇固体不溶解力口入 20% N
15、aOH12 mL固体部分溶解，未溶的变成姜黄 色，沉于瓶底，上层溶液无色澄 清透明加热至沸，回流50 min89c时，固体全部溶解，溶液为 黑褐色93c时，溶液颜色变为橙黄色； 反毕完毕得到棕色溶液，表面漂 "层黄色液体二苯乙二酮与月尿素发生 反应，产物溶于碱性水溶 液反应液倾入120 mL冷水中有乳黄色细小晶体析出，搅拌得 到乳黄色混悬液；活性炭加热脱色搅拌出现灰色絮状沉淀，溶液为 黄色析出的沉淀为反应副产 物抽滤得到亮黄色溶液，灰色滤渣调至pH 56HCl湎下时有白色絮状生成，搅 拌后消失；pH为910时，溶液中有乳白色 针状晶体析出，搅拌溶得到橙黄 色混悬液；pH为78时,固体
16、析出量增加， 搅拌后为浅粉色混悬液；pH调至56,溶液静置后分层， 上层为橙黄色液体，下层为乳白 色沉淀静置一夜后，上层变为亮黄色溶 液，下层变为橘黄色沉淀苯安英在酸性条件下析 出抽滤，水洗得到橘黄色滤渣，亮黄色滤液苯妥英钠溶于水及乙醇， 所以洗涤时应用少量冰 水按粗品与水为1:4之比例加入水水 浴加热至40c固体部分溶于水，搅拌得到橘黄 色混悬液滴力口 20% NaOH滴入时局部呈砖红色，搅拌后变 浅，随着滴加的量增加，固体逐 渐溶解，溶液颜色逐渐加深，最 后得到砖红色澄清溶液苯安英遇氢氧化钠成盐， 溶于水加活性碳少许脱 色溶液艾成株红色趁热抽滤得到黑色滤渣，棕红色滤液滤液室温放冷，后 冰水
17、冷却放置一段时间后有橘红色晶体析 出，凝结成团，成蘑菇状，团块 越长越大，后连成片，充满整个 烧杯底部放冷后苯安英钠溶解度 变小，以晶体形式析出抽滤得到橘红色块状固体，橘黄色澄 清滤液滤渣为苯安英钠，滤液弃 去干燥得到橘红色块状固体1.367g七、实验结果与分析根据下述反应方程式计算各步产物的产率(1)安息香的制备苯甲醛的相对分子质量相对密度加入的体积则苯甲醛的摩尔质量二苯乙醇酮的相对分子质量 二苯乙醇酮的理论产量实际产量Mi=106.12g/molP i=1.0415g/mlVi=22.5mlni=220.8mmolM2=212.24 g/molm2=220.8*212.24/1000=46
18、.86gm2 =14.013+1.119=15.132g15.132/46.86*100%=32.29%(2)二苯乙二酮的制备加入的二苯乙醇酮的质量m3=8g表五实验结果汇总药物名称相对分子质量实际产量理论产量产率熔程g/molgg%C二苯乙醇酮212.2415.13246.8632.29A: 138140B: 135137二苯乙二酮210.2286.1977.9278.248893苯妥英钠274.251.3675.2226.1992100二苯乙二酮的相对分子质量二苯乙二酮的理论产量实际产量产率M4=210.228g/mol m4=8/212.24*210.228=7.92g m4, =6.1
19、97g 6.197/7.92*100%=78.24%(3)苯妥英的制备加入的二苯乙二酮的质量 苯妥英钠的相对分子质量 苯妥英钠的理论产量实际产量产率m5=4gM6= 274.25g/molm6= 4/210.228* 274.25=5.22gm6 '= 1.367g1.367/5.22*100%=26.19%结果分析(1)反应的成功与否跟原料的质量有很大关系，首先苯甲醛不能含有苯甲酸，长期放置的苯甲醛使用前最好用5喊酸氢钠洗涤后蒸储，此外，嚷胺易潮 解,潮解后易被空气氧化而失效，因此，最好采用新鲜的嚷胺，但是本实验 所用的原料都是直接从瓶子里取的，可能已经放置了很久，不纯了；(2)各步
20、反应中反应物部分参加反应；(3)安息香缩合反应结束把制得的安息香粗品拿去抽滤时，用滤液洗涤了滤渣一次，以至于得到的滤渣为黄色，再用冰水洗涤多次，仍为黄色，可能滤 液中的杂质吸附在了滤渣上，后面的精制过程也没能把它完全除去， 制得 的安息香纯度下降；(4)制得的苯妥英钠刚开始放在鼓风干燥箱中 60c干燥，后来观察到晶体熔 化，赶紧取出置于真空干燥箱中。苯妥英钠的实际熔程应295-598C,但实际测得的熔程为92100C,与查到的文献值完全不符。可能在鼓风干 燥时苯妥英钠被分解了。八、讨论与心得苯妥英钠的合成过程一般是以苯甲醛为原料经安息香缩合，氧化和环化 三步反应制得。在传统制备中，第l步安息香
21、缩合反应中常用氟化物作为催 化剂进行，但因为氟化物及氟化酸的致毒性极强，致毒作用极快，空气中鼠 化氢含量达3/100000,即可在数分钟内致人死亡，大大增加了危险性，目 前普遍采用嚷胺替代氟化钠催化此缩合反应，条件温和、无毒且产率较高。嚷 胺是一种具有生物活胜的辅酶，也是一种生物化学反应的催化剂，在生命过程 中起重要作用。催化剂是一种亲核试剂，具吸电子作用是醛基上的 H舌泼，从而能发生 质子交换生成负碳离子是醛基成为亲核试剂，同时催化剂有事很好的离去 基，可以脱去。除了氟化物和曝胺，曝唾咻离子、三乙氧基瞬、和氯化三甲 基硅在LDA存在下、烷基或芳基取代的咪唾咻定也可催化安息香缩合。反应温度要严
22、加控制，特别是安息香合成开始前期加热不必太快，后期 可适当升高温度至沸腾。附录：维生素B1催化合成安息香机理1、本次实验使用维生素B1催化安息香缩合反应。维生素 B1又称为硫胺素，其 结构如下：C1-.HC1、HrCH 20HVB1是一个嚷晚生成的季俊盐，也可对安息香缩合起催化作用，因此，可以用具 有生物活性的VB1的盐酸盐代替氟化物催化安息香缩合反应。反应时，VB1分子中的嚷晚环上的氮原子和硫原子邻位的氢，在碱作用下可生成 负碳离子：屋口吗，汨一+HB硫胺素分子中最主要的部分是嚷唾环，嚷晚环 C2上的氢原子由于受到氮原子核 硫原子的影响，具有明显的酸性，在碱的作用下，质子容易被除去，产生的负碳 离子作为活性中心。然后与苯甲醛作用生成中间体（形成烯醇中间体）：上述中间体可以被分离得到。中间体又经过脱H+马到另一个中间体烯醇，烯醇与另一分子苯甲醛作用就得到了缩合中间体，再经过水解得到产物。 OHPh-c-CH-Ph