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1、酸胺缩合反应总结1合成酰胺的方法合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺EDODICactivating group总体来说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。2羧酸与胺的缩合酰化反应2.1活性酯法应用CDI与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，该类反应由于过量的CDI会和胺反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。其反应是分步进行，胺极易与活性酯反应得到相应的酰化产物。EDODICEDODIC22碳二亚胺类缩合剂法N=C=NDCCEDODIC使用该类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂如,DMAP , HOBt , 等等，主要因为反应的第一阶段所生成的中间体不稳定，若不
2、用酰化催化剂转化为相应得活性酯或活性酰胺，其自身易成脲。* N”NDP4APpH4-PPYHOBtEDCI HOBT, 一般用的较多，搭配使用，有时酸的位阻较大或者连有吸电子基团反应或 停留在活性酯这一步，一般加碱，2-3当量的DIEA， 一般以二氯甲烷为溶剂，溶解性不好时也可用 DMF。（有时加催化量的 DMAP，针对有位阻的反应）。这类缩合剂活性相对要差一些，一般需要和酸先活化1小时，再将胺加入。2.3鎓盐类的缩合剂法鎓盐类的缩合剂活性较高，从盐的种类分为两类一类是碳鎓盐，目前常用的HATU，HBTU，等等。另一类为鏻鎓盐，如PyBOP 。phf5HATUZN-phf6-phf4PyBOP
3、HBTUHATU缩合效果较好但价格较贵，PyBOP 是我们常用的缩合剂中活性最高的，一般在其他方法不反应的条件下考虑。3常见副产物以及处理方法3.1碳二亚胺类副产物以EDCI为例子，在没有 HOBT 存在的情况下，反应活性酯容易自身重排成脲:所以在反应中加入 HOBT以形成相对稳定的活性中间体:其反应后生成的脲水溶性很好，通常在反应干净的情况下，可以用稀酸洗掉，不须进一步纯化即可得到干净的产品。在库反应中，此类缩合剂最常使用的是EDCI，因其极性相对较大，在分离过程中不易与产物包裹在一起。不过在产物极性大的情况下，分离过程中可能会带有174的杂MS。3.2鎓盐类副反应以HATU 为例，在局部浓
4、度不均匀的情况下，会产生以下副产物:HATU加到溶剂中，搅所以在反应的时候，一般的加料顺序，应该是将酸，碱以及 拌均匀再将胺加入，以避免此类副产物。若产品极性较大的情况下，与HATU代谢的产物包裹在一起，会产生 117的杂MS。由于此副产物254下没有紫外吸收，所以在产物极性较大，推荐选取机分。3.3 TFA 带来的副产物若前一步反应为 DeBoc，成TFA 盐的话，反应之前最好先游离一下，因为反应可能会有三氟乙酰化的副产物。此类副产物最常见于脂肪类小分子酸胺coupling的时候。3.4 DMF带来的副产物DMF对于许多化合物来说都是良溶剂，并且许多胺即使成盐，在DMF中也有不错的溶解度，所
5、以许多缩合反应大家都会选取DMF，但是在反应选取的碱比较强的情况下，会产生以下副产物：在反应中如果遇到此类情况，可以用DMA来代替DMF，会避免此副产物的出现。4碱的选取一般情况下，TEA和DIEA是酸胺缩合最常用的碱，不过在投库反应中，这两种碱在机分的时候 MS脱尾，可能会在产物中包裹101/130 的杂MS，导致QC 无法通过，可以选用NMM 来代替，目前为止，还没有发现NMM 导致QC不过的情况。对于有手性反应来说， 文献报道中显示，TEA可能会造成更多的消旋，相对来说DIEA要好很多，NMM还没有看到相关的报道。5敏感基团对于有苯酚类的酸胺缩合，有报道称选用无机碱会尽可能避免酯的生成，
6、常用K2CO3 等。对于吲哚类，咪唑等含有氨基的酸胺缩合反应，如果选取HATU的话，要注意量的控制，避免最终产物出现副反应，MS加99。Ri6综述在反应过程中，如果胺的活性差的话，反应可能会留在活性酯阶段。常见编合剂列表1缩合剂是否需要活化苯胺类旋光敏感活性醋低活性醴胺HATU否可行MS+135好EDC1 HOBI是不好叮能消旋MS+134CDJ是不好MS+50PvBOP否好不敏感MS+135好常见副产物列表2试剂MSHATUMS-99PyBOPM 5+28()EDCI HOBTMS+140TFAMS-96DMFMS-28常用的溶剂为 DCM、MeCN、DMF、DMSO，最常用的是 DCM，若
7、DCM不溶，则用 DMF+TBTU效果比较好(个人认为)。常用的缩合剂：1) EDCI(1.2eq)+HOBT(1.2eq)+Et3N(2eq)2) EDCI(1.2eq)+DMAP(1.2eq)+Et3N(2eq)3) HATU(1.2eq)+DIPEA(2eq) or HATU(1.2eq)+Et3N(2eq)4) TBTU(1.2eq)+DIPEA(2eq) or TBTU(1.2eq)+Et3N(2eq)TBTUMolecular Weight: 321.08iEDCIMolecular Weight： 191.7Q1HOBTMolecular Weight: 136J11cQOHDM
8、APMolecular Weight: 122,171、卜HATUMolecular Weights 3SO.231cJ§為讥 DIPEAMolecular Weight: 129.241Y反应机理:C®RONRNHrHO酸胺缩合反应的经验总结（补充）第一、我们可以先分别试一下 TBTU和HOBT,EDCI ,若是反应结果不是令人满意，这种情况下我们一般再试 HATU，BOP，虽然HATU和TBTU是一种类型的缩合剂，但是有时候 HATU会得到很好的结果。第二、若上面的条件得不到我们想要的结果，那么我们就可以用CDI来试验。把酸溶解在二氯甲烷里，分批加入 CDI，点板反应完毕后，转移到滴液漏斗中，滴加到胺的二氯甲烷溶 液里，一般效果会很好。第三、若是还不行，那就只有把酸做成酰氯了，然后在三乙胺的条件下和胺反应做成酰胺， 这一般是最后的方法了。第四、不过还有一种可以试验的条件，就是用羧酸盐，用羧酸盐与胺做缩合反应，这是没有办法的办法了，可以死马当活马医。