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1、個體化促超排卵方案,Dr. Milton Leong MDCM DSc (McGill)Director, IVF Center, HKSHSpecialist in Reproductive MedicineAdjunct Professor, OBS-GYN, McGill University,1,个体化促超排卵方案,首例試管嬰兒,Drs. Steptoe 和 Edwards 采用自然周期取卵體外受精的方法， Louise Brown 誕生了。,獲取卵子的准備方法,自然周期微刺激方案 (clomiphene/FSH)IVM IVMFSH / GnRH激動劑FSH / GnRH拮抗劑,促排
2、卵,種瓜得瓜，種豆得豆WHAT GOES AROUND COMES AROUND,Stimulated ovary,Adapted from: Lunenfeld. Reprod Biomed Online 2002;4:11,1930 1940 1950 1960 1980 1990 1995 2003,Horse PMSG,Pig FSH,PituitaryFSH,u-hMG,u-FSH u-FSH r-hFSH (HP),r-hFSH FbM,Local reactionsPotential side-effects,ConsistencyQuality,Antibodies,Local
3、, systemic reactions,CreutzfeldtJacob disease,促性腺激素：發展史,5-20%,All cycles treated in early 1980s,過早 LH 峰,質量差不受精或極低的妊娠率取消取卵,5-20%,GnRHa 長方案 vs 非降調節方案meta-分析IVF,GnRH-a 方案與 clomiphene/FSH/hMG 促超排卵方案的IVF臨床妊娠率對比,GnRHa 長方案 vs 非降調節方案meta-分析 GIFT,GnRH-a 方案與clomiphene/FSH/hMG 促超排卵方案的GIFT臨床妊娠率對比,Porter et al.,
4、 1984,11 例 IVF經前一天開始予GnRH-a (busereline) 超聲下所有卵泡及子宮內膜三線征消失後始給予 HMG 或純化FSH (平昀 15天)獲得一例妊娠,首個應用 GnRH-a方案的結果,卵巢刺激,FSH+降调FSH+拮抗剂低剂量克罗米芬/ FSH刺激推迟刺激时间IVM自然周期,GnRH 激動劑的結構,LH + FSH,受體後-cascade,GnRH 受體,GnRH,GnRH 激動劑,降調節,GnRH激動劑的作用機制,垂體抑制,激發效應,IVF中合並應用 GnRH 激動劑與Gn的幾種卵巢刺激方案圖示,黃體支持,開始予GnRH 激動劑,黃體期長方案,個體化方案,Our
5、contribution to1. 短方案低劑量激動劑（decapeptyl）降調節2. 靈活的低劑量激動劑 目的: - 簡化治療 - 減少用藥量,GnRH激動劑研究2000 - 2001,Decapeptyl 降調節2000-2002,Decapeptyl 調調節 2000-2003Laboratory Data,降調節,GnRH 激動劑,副反應過度抑制:LH 水平過低以至影響雌激素及黃體期孕激素的生成導致卵巢低反應，早期流產，妊娠率低.其它：延長用藥期及加大用藥量, 被取消的周期數增加 以及非自然.,為達到天然 GnRH 的拮抗效應，不僅是在第6及第10位進行改變,GnRH 拮抗劑的結構,
6、LH + FSH,受體後-cascade,GnRH 受體,GnRH,GnRH 拮抗劑,垂體抑制,GnRH 拮抗劑作用機制,Ganirelix4小時內達全效,半衰期為13 小時,Cetrorelix8小時內達全效，半衰期為 36 小時,R.E. Felberbaum and K. Diedrich, 1999.,GnRH 拮抗劑的特點,黃體期支持,月經第1天,Cetrotide 0.25 mg 多次用藥方案,個體化多次用藥方案的可能性,為避免過早LH峰，於第6天開始用 cetrotide 0.25 mg 是標准化方案使用標准化方案，平均注射 cetrotide 6.3次每例7 支 0.25 mg
7、的 cetrotide,個體化多次用藥方案的可行性,個體化給予 Cetrotide 0.25 mg根據卵泡大小: 主導卵泡 14 mm多次用藥也可以用於低反應患者,Cetrorelix 0.125mg 靈活劑量試驗,病例入選標准:1. 前次周期用GnRH激動劑出現過度抑制 2. 既往低反應3. 既往未用GnRH激動劑出現過早LH峰,Mean = 21.8 (range 19-30),BMI 分布,Mean = 2.2 days (range 1-3),使用Cetrorelix 天數,范圍 mIU/ml用前 1.2 - 7.81天後 0.9 - 4.9HCG日 1.8 - 6,LH and Ce
8、trorelix 0.125mg/day,Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 Sep 2006,Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 Sep 2006(年齡 40),Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 Sep 2006 (年齡 40),拮抗劑 vs 激動劑,對比: 作用模式,多次用藥方案OHSS發生率: 6.5% vs. 1.1% (激動劑 vs. 拮抗劑)RR 6.2, 95% CI: 1.4 - 27.1, p = 0.03單劑量用藥方案OHSS發生率: 11.1% vs. 3.5%
9、(激動劑 vs. 拮抗劑)95% CI: - 18.4 to 3.2患者需住院: 5.6% vs. 1.8% (激動劑 vs. 拮抗劑)95% CI: - 11.7 to 4.1兩種應用 Cetrotide 的方案都明顯降低了 OHSS 發生率,應用Cetrotide降低OHSS發生率,GnRH 拮抗劑,結論:為何要為了避免 發生率5-10%的 LH 峰而針對100%的患者？避免過度抑制和低反應有效地預防LH峰降低過度刺激反應費用更低,获取卵子的准备方法,FSH/GnRH激动剂FSH/GnRH拮抗剂微刺激方案IVM自然周期,超刺激的后遗症,药费高副作用大未知长效效果不是“有益用家”,超刺激的后
10、遗症,浪费人类人体资源多余卵子多余胚胎多胞胎以及其并发症,個體化刺激方案,個體化刺激方案,個體化刺激方案,個體化刺激方案,過度刺激,OHSS的危險治療方法取消周Coasting不移植胚胎轉 IVM,個體化方案,針對過度反應者針對低反應者,過度反應者,延長 Coasting目的: 避免過度刺激實施方法: Coast 直至 E2 3000 pg/mLSher, 1995當 30% 的卵泡 15 mm時開始Nilsson, 1999當 3個卵泡 17mm時,IVM 刺激方案,低反應者,年齡 (Dr.ML的患者平均年齡 38.7 歲)卵巢儲備降低 (D2 FSH)竇前卵泡數減少既往卵巢手術史(腹腔鏡卵
11、巢囊腫切除術),低反應者,大劑量微劑量激發方案（flare）小劑量 clomid/FSH 刺激方案延遲刺激IVM,微劑量激發方案 (1),口服避孕藥20 mcg leuprolide cs bd x 2 d卵巢刺激用uFSH 結果:卵子FSH用量減少Source: Scott et al, 1994,微劑量激發方案 (2),口服避孕藥40 mcg leuprolide sc bd4 IU/d 生長激素 IM2天後 予uFSH 結果:取消率E2 水平, 卵子數Source: Schoolcraft et al, 1997,微劑量激發方案 (3),口服避孕藥40 mcg leuprolide sc
12、 bd2天後予uFSH 結果取消率E2 水平, 卵子數Source: Surrey et al, 1998,低反應者,大劑量微劑量激發方案小劑量clomid/FSH 刺激方案延遲刺激IVM,小劑量刺激方案,低反應者,大劑量微劑量激發方案小劑量clomid/FSH 刺激方案延遲刺激IVM,延遲刺激方案,低反應者,大劑量微劑量激發方案小劑量clomid/FSH 刺激方案延遲刺激IVM,IVM 刺激方案,HKSH IVM 結果2004.8-2007.6,ART的趋势,减低多胞胎低数目胚胎移植减低病人的负担生理心理经济,问题,我们是否要重新估计超排卵的方案和方针？,答案,我们应该改“超排卵”为“为IVF治疗的卵子的使用方法？,獲取卵子的准備方法,自然周期微刺激方案 (clomiphene/FSH)IVMFSH / GnRH激動劑FSH / GnRH拮抗劑,結論:,根據不同的情況選擇不同的刺激方案:年齡卵巢情況既往史2.盡量用最少的刺激得到相同的結果.3.對每一例都應該考慮個體化刺激.,Stimulated ovary,Stimulated ovary,