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1、第八章 医用高分子材料的稳定与降解,四川大学高分子科学与工程学院,“人耳”老鼠,国家“973”计划首席科学家、上海组织工程与开发中心主任 曹谊林教授方法是将裸鼠的背上割开一个口子，然后将已经培养好的“耳朵”植入后缝合。“耳朵”是在此之前一周开始制备的。先用一种高分子化学材料聚羟基乙酸作成“人耳”的模型支架，然后让细胞在这个支架上繁殖生长。支架最后会自己降解消失，“耳朵”便与老鼠浑然成为一体。,什么是生物医用材料？生物材料在体内会降解吗？需要生物材料降解吗？什么情况下需要生物材料降解？什么情况下需要生物材料稳定？如何控制生物材料的降解与稳定？,生物医用材料,生物医用材料是一类用于诊断、治疗或替换
2、人体组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，是材料科学技术中的一个正在发展的新领域，不仅技术含量和经济价值高，而且与患者生命和健康密切相关。近10多年以来，生物医用材料及制品的市场一直保持20左右的增长率。 生物医用材料可分为医用金属材料、医用陶瓷材料和医用高分子材料三大类,生物医用材料的四大类 1. 金属材料 2. 无机非金属材料（陶瓷材料） 3. 有机高分子材料 4.复合材料,4,2000年各类材料在医用材料中所占比例统计,希望稳定长期植入的材料希望降解短期、释放生物活性物质与聚合物本身结构、聚合单体、添加剂、分子量及其分布、结晶度、表面形态等性质有关与材料在体内所处的环境有关，包括体液、
3、有机大分子（如蛋白质等）、酶、自由基、细胞等,生物学环境降解机理,8.1 医用高分子材料体内生物学反应,生物学环境,定义：指处于生物系统中的生物医用材料周围的情况或条件，包括与其接触的体液、有机大分子、酶、自由基、细胞等多种因素。生物学环境可分为四个级别：生理环境：受化学和热学条件控制生物生理环境：生物学条件加上适当的细胞产物（如血清的蛋白、酶）生物环境：生物生理条件加上适当的有生命的活跃的细胞细胞周围环境：生物环境的一种特殊情况，即：直接邻近有生命的 活跃细胞周围的条件,生物材料与生物体间的作用1. 生物环境对生物材料的影响生理环境的作用因素：机械力、生理体液、自由基、酶、细胞等材料的变化：
4、磨损、降解或交联、发生相变、产生新的生成物生物老化-生物材料受生理环境的作用而发生的结构和性能的改变 机械老化-指材料和制件的磨损和变形 物理化学老化-指溶出物、析出物和吸收物的生成 化学老化-化学解聚、化学链的断裂和交联等2. 生物材料对生物体的作用 组织反应 组织囊块、囊块增厚、钙化或肿胀、感染 、组织炎症、坏死 血液反应 血栓 免疫反应 体液反应和细胞反应 补体激活,5,引起材料发生变化的主要因素有：生理活动中骨骼、关节、肌肉的机械活动；生物电场、磁场和电解、水解和氧化作用；新陈代谢过程中的生化反应和酶催化反应；细胞粘附与吞噬作用。,生物体对医用高分子材料的作用,14,Degradati
5、on of a non-knitted, non-woven mesh removed from a patient seen in SEM at 850 x. Note the nearly completely broken fiber in the center and other degraded fibers with deep cracks in the background. Grateful acknowledgement is given to patient S. A. Y. who gave permission to reproduce this SEM,PP盆骨,9,
6、Calcified Heart Valve,降解机理,化学降解作用水解作用氧化降解酶解作用 细胞免疫、机械应力或应变等,Mechanisms of Hydrolysis (One example, for polyesters)Acid-catalyzed hydrolysis:,Base-catalyzed hydrolysis (saponification):,金属离子氧化降解,酶解,酶酯酶（Esterase）蛋白酶（protease;proteinase ）脂肪酶 （lipase ）,TrisHCl buffered solution that contained of protein
7、ase K,Fig. 8. SEM micrographs of enzyme hydrolyzed ber membranes including PLLAPTME3000-80-m (C) and PLLAPTME3000-70-m (E) after hydrolysis for 0 h (a), 12 h (b) and 24 h (c).,phosphate buffer solutions (0.1 M, pH 7.4) in the resence of lipase at 37 C,降解机理总结,经过大量研究表明，炎性反应细胞所释放的酶（氧化酶和水解酶）、氧化剂（O2，H2O2
8、，OH）、酸性物质（如脂肪酸）以及体液中的物质（Ca2+, 磷脂，胆固醇）等构成了降解环境。所有非内皮化人工合成材料表面在体内均激发一定程度的免疫反应，如炎性反应，因此，在体内所有的材料都有降解的可能。材料炎性反应取决于材料表面与体液中蛋白质的相互作用，蛋白的吸附和变性是细胞和材料界面上生物学反应的原因。,如何控制生物材料的降解与稳定？,8.2生物医用高分子的稳定化,课堂提问,怎么提高医用聚乙烯的生物稳定性怎么提高医用聚氨酯的生物稳定性,常见的生物稳定高分子材料,添加生物抗氧剂如维生素E结构上设计生物稳定的结构提高材料表面的生物相容性,生物医用高分子的稳定化,8.3 可降解的生物医用高分子材料
9、,定义：是指在生物体内经水解、酶解等过程，逐渐降解成低分子量化合物或单体，降解产物能被排出体外或能参加体内正常新陈代谢而消失的材料。最主要的问题：如何调节材料的降解满足人体不同部位的需求。,按在活体内分解的性质分类,水解型：低级脂肪族聚酯（如聚乳酸、 聚乙醇酸）、聚己内酯、聚酸酐、 聚原酸酯等酶解型：天然蛋白质、合成多肽、多糖类、 核酸、聚羟基丁酸等,按天然和人工合成分类,天然材料：明胶、壳聚糖、纤维素、蛋白 质、天然珊瑚合成材料：聚乳酸、聚乙醇酸、聚己内酯、 聚酸酐、聚原酸酯等,降解模式,Scanning electron micrographs of PLA and PLGA polyme
10、r samples undergoing bulk or surface erosion by altering degradation conditions,聚己内酯（polycaprolactone PCL),结构：由单体己内酯在阳离子、自由基及混合型催化剂作用下开环聚合而成。,2. 降解,酯键的水解，水解中间产物末端的羧基基团对PCL的降解起催化作用分子量不断下降，不发生形变和失重体内酶对PCL片段的进一步降解也起作用分子量降低到一定数值后，材料开始变为碎片并发生失重，逐渐被机体吸收、排泄,PCL的降解,3.性质,-己内酯单体和PCL 无毒性，生物相容性好PCL的降解速度慢，且多种治疗型
11、药物在PCL中具有良好的通透性。可降解性原料易得,M.A. Woodruff, D.W. Hutmacher / Progress in Polymer Science 35 (2010) 12171256,聚乳酸（PLA)与聚乙交酯（PGA),聚乳酸(PLA)聚乳酸(PLA)又称聚丙交酯,是目前最有前途的可生物降解聚合物之一。的原材料(淀粉和纤维素)是不会增加大气中二氧化碳的农产品。的最终降解产物是H2O和CO2，中间产物乳酸也是体内正常得糖代谢产物。,1.PLA 的合成,直接法,该法生产出的聚乳酸的相对分子量小于4000,强度低,所以实用性不强。,间接法首先将-乳酸用粉末为催化剂减压缩合形
12、成丙交酯,将合成的丙交酯在高温下以为催化剂真空聚合生成聚乳酸。此法合成的分子量高达7.3104,聚乳酸的降解,水解降解是水分子攻击酯键形成羧酸和醇的反应，主要受p H 值、结晶度、立构规整性、聚乳酸分子量及分子量分布、残留金属 的影响,p H 值 ，聚乳酸在碱性条件下降解速率 酸性条件下降解速率 中性条件下降解速率。结 晶度，部分结晶的 PL L A ，水先渗入无定型 区,导致酯键的断裂,当大部分无定型 区已降解时,才由边缘向结晶区的中心开始降解。,分子量及分子量分布，分子量越大,聚合物的结构越紧密,内部的醋键越不容易断裂;而且,分子量越大,经降解所得的链段越长,不易溶于水中,产生的水和氢正离
13、子越少,使 p H 值下降缓慢,这也是其降解速率比低分子量聚乳酸的低的原因之一。对于平均分子量相同的聚合物来说,分子量分布越宽,降解速率越快。这是因为分子量较小的聚合物先分解后,环境 pH 值由中性向酸性转变,从而加快了降解速度残 留金属及杂质的影 响， 聚乳酸中残留的金属是引起剧烈热降解效应的主要原因。S n、Z n 、A I 、Fe对 PL L A 的降解效应依次增大。立构 规整性的 影 响。外消旋聚乳酸（PDLLA）混旋聚乳酸（PDLA）左旋聚乳酸（PLLA）,脂酶、蛋白酶 K都能催化聚 乳酸降解,聚乳酸在脂酶催化下的降解速率远大于蛋白酶 K 催化下的降解速率。,2. PLA在生物医学领
14、域的应用,药物控释体系骨科固定及组织修复材料眼科植入材料外科手术缝合线,聚乙交酯（PGA）,聚乙交酯（PGA）又称聚乙醇酸或聚羟基乙酸。它是一种可以被人体吸收的合成聚酯类材料,也是第一种用作可吸收手术缝合线的聚合物。生物可吸收周期为60。聚乙交酯的降解速度不仅与聚合物的分子量、结晶度、熔点有关,更重要的是受试样几何形状及外界环境影响。,聚乙交酯（PGA）,在现有可生物降解聚合物中聚乙交酯的降解速度较快,尤其是短时间内强度衰减快。聚乙交酯无毒性,有良好的生物相容性和再吸收性。然而它的熔点高,熔融纺丝有一定困难,而且它的纤维柔性较差,不易弯曲,编织不便,且纤维机械强度不高,难于制成复杂的形状如螺钉
15、等,所以可以通过与其他材料共聚来改善其性能。,如何控制生物材料的降解与稳定？,医用高分子材料降解的调控,分子结构链段比例材料的应用类型制品的结构。,Mol. Pharmaceutics 2012, 9, 23652379,Bulk degradation in vitro,Bulk degradation in vivo,Fig. 8. SEM micrographs of PCLH50PU lms at various degradation stages in vivo.,Fig. 2. SEM micrographs of PCLH50PU lms at various degradat
16、ion stages at pH 7.4 AK and pH 4.,8.4 生物降解材料在医学上的应用,8.4.1 缓释药物,small molecules peptides proteins DNA (gene therapy),脂质体、微粒、纳米粒、纳米乳、高分子前药 、聚合物胶束,保护增溶纳米尺寸长循环靶向智能化,Adv Drug Deliver Rev 2001, 47, 113-131,Molecular Interventions 2006, 6, 98-112,聚合物胶束的肿瘤靶向,物理和化学靶向,Mol. Pharm., 2009, 6, 1041,被动靶向 EPR,主动靶向
17、抗体介导 受体介导,环境敏感型聚合物胶束,H、温度、氧化还原电势等,Biomaterials 2009, 30, 2180,Biomaterials 2009, 30, 6358,Bioconjugate Chem. 2009, 20, 1095,Biomacromolecules 2009, 10, 197,Progress in Polymer Science 2010, 35, 278-301,pH,氧化还原,温度,C,药物缓释凝胶,8.4.2 在组织工程中的应用,组织工程学是应用生物学和工程学的原理，研制和开发能够修复和改善损伤或缺失组织功能的人造组织或器官的一门新兴学科。,组织工程学
18、定义,应用工程学和生命科学的原理和方法来了解正常的和病理的哺乳类组织的结构-功能的关系，并研制活的生物组织代用品，用于修复、维持、改善人体组织的功能。,支架材料 分离的细胞自身不可能形成组织，它们需要生长的临时支架材料，这种三维支架常常模拟其自然对应物-体内的细胞外基质，它们既起物理支架的作用，又是实质细胞载体外培养和后期植入的粘附物质 细胞 从供体组织的健康部位收集个体细胞，分离后，再移植到患者所需要的部位。细胞生长因子 在组织器官的再造中，各类组织诱导因子、生长因子和血管形成刺激因子将有利于组织的形成，但它不能直接植入体内。,组织工程器官,肝脏 liver,尿道组织 urological
19、tissue,皮肤 skin,软骨 cartilage,骨 bone,心血管组织 cardiovascular tissues.,组织工程人工皮肤示例,8.4.3 外科修复和矫形装置,骨夹板韧带和肌键损失的修复牙周诱导再生和牙槽骨再生颞颌关节盘的修复/置换血管支架,神经诱导修复,基于生物可吸收性高分子可在体内自行降解和被吸收的特性，因此用之于进行神经诱导修复手术后，可以不必再行二次手术将其取出，是理想的神经诱导修复材料。近年来国际上已开始了用各种生物可吸收性材料进行神经修复的研究，例如用乙交酯共聚物、用改性的骨胶原和用乳酸己内酯共聚物、脱水交联明胶等材料制成管状物进行神经修复的研究，已在断段间
20、1015mm左右的神经缺损修复上取得了一定的效果。但是由于这些材料在力学性能、降解和吸收速度等方面还存在着这样那样的问题，特别是还不能为受损神经提供所需要的营养物质，因此至今都只处于动物试验的阶段。,目前国内骨损伤患者每年约300万，对骨修复材料的需求为200万，实际用量为50万，80%来源于进口！矫形外科修复材料和制品的世界市场年增长率可达26%（19992005）； 预计工程代组织和器官上市后，将开拓800亿美元的新市场；,骨固定材料,生物可降解性骨固定材料组织相容性良好，特别适合作为体内短期存在的植入物，在骨断端愈合后，骨固定材料开始降解吸收，并不妨碍骨折愈合。1971年人们采用聚乳酸（
21、PLA）缝合线固定下颌骨骨折，此后，把可吸收性聚合物研制成骨夹板，并用于颌骨骨折及正颌外科手术。 生物可降解性骨固定材料虽然无需做第二次手术取出夹板，给患者减少了痛苦，但是机械强度还不如金属夹板，少数有发生迟发性炎症反应的报道。今后在提高机械强度，预防迟发性炎症反应，控制降解速度等方面尚需进一步研究。,研究报道，乳酸与乙交酯等共聚物膜的降解时间为30天60天；聚乳酸膜的降解时间为3个月4个月；胶原膜的降解时间为2周6周、是一类较理想的组织引导再生（GTR）材料。壳聚糖、聚偶磷氮作GTR，也取得了较满意的效果 胶原材料在肌腱、韧带、牙周组织及腹膜的修复等方面有重要的应用价值；在口腔科引导牙周组织
22、、根尖周组织修复；牙槽嵴萎缩的治愈率均接近100%；在颌骨修复的实验研究中可防止纤维组织向受损部位增生，保证生长较慢的组织向创口增殖，完成受损骨组织的再生，也获得较满意的效果。,血管支架,可降解支架的研发是未来介入医疗器械领域的远期目标，开发有足够机械性能的可降解支架必将代替目前正在流行的金属支架和未来将要流行的药物涂层支架，未来介入医疗器械领域的大势所趋。可降解支架由于其拥有优良的生物相容性和可生物降解性而具备很大的发展前景，因而将成为未来几年介入医疗器械领域的研发重点，也将成为未来几年生物高分子材料的研究热点。 这种可降解支架具备更好的组织相容性、血液相容性。这类支架能在一定的时间内保持血
23、管的通畅，并在完成支撑作用后，降解成无毒的产物，支架材料被吸收后，血管壁能维持正常的功能。,A biodegradable intravascular stent prototype is molded from a blend of polylactide and trimethylene carbonate. Photo: Cordis Corp. Prototype Molded by Tesco Associates, Inc.,骨固定材料韧带和肌键损失的修复牙周诱导再生和牙槽骨再生颞颌关节盘的修复/置换神经诱导修复血管支架。,课后思考题,如何调节PCL的降解速度以适应短期药物载体的需求？如何调节PLA的降解速度以适应骨组织工程的需求？组织工程的三要素是什么？对支架材料的要求有哪些？,谢 谢 ！,