化学制药的工艺研究.ppt

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1、第三章 化学制药的工艺研究,第一节 概 述,第二节 反应物的浓度与配料比,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,第四节 反应温度、压力,第五节 催化剂,第一节 概 述,工艺路线研究,合成路线（化学单元反应）,工艺条件（化工单元操作）,内因,外因,第一节 概 述,化学反应的内因（物质的性能） 主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因（反应条件） 反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离

2、与精制、产物质量监控等。,第一节 概 述,药物生产工艺研究的七个主要课题：1)配料比 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。,第一节 概 述,4)温度、压力等能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验 化学原料药的最后工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP

3、规定的条件下进行。,基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。,第二节 反应物的浓度与配料比,1、化学反应过程,伯卤代烷的水解：对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。,第二节 反应物的浓度与配料比,叔卤代烷的碱性水解：,第二节 反应物的浓度与配料比,第二节 反应物的浓度与配料比,简单反应 由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应 两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。,第二节 反应物的浓度与配料比,质量

4、作用定律 当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：,第二节 反应物的浓度与配料比,（1）单分子反应 如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 如：热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。,第二节 反应物的浓度与配料比,（2）双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。 如：加成反应、取代反应、消除反应等,第二节 反应物的浓度与配料比,（3）零级反应 若反应速度

5、与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。 如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。,第二节 反应物的浓度与配料比,（4）可逆反应,第二节 反应物的浓度与配料比,通过共沸移除乙酸乙酯使反应进行,第二节 反应物的浓度与配料比,（5）平行反应反应物同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。 35 65,a,b,x,y,第二节 反应物的浓度与配料比,氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt,第二节 反应物的浓度与配料比,一般情况下，反应物浓度，反应速率，设

6、备能力，溶剂用量；副反应速率。如解热镇痛药吡唑酮类的合成中：,第二节 反应物的浓度与配料比,2、反应配料比,由于有机化学反应很少按照理论值定量完成，而且有些反应是可逆反应、平行竞争或连续反应等，需要釆取措施提高收率，即在一定条件下，寻找最合适的配料比。,目的：提高收率、降低成本、减少后处理的负担。,第二节 反应物的浓度与配料比,1)可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。,第二节

7、反应物的浓度与配料比,第二节 反应物的浓度与配料比,3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。催眠药苯巴比妥的合成中：,第二节 反应物的浓度与配料比,4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：,第二节 反应物的浓度与配料比,5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。工业上，乙烯：苯0.4：1.0,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,一、溶剂1、溶剂的作用： 传质、传热、其他 溶剂化：指每一个溶解的分子或

8、离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。2、溶剂的极性 偶极矩（）、介电常数（）,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,3、溶剂的分类：质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,非质子性溶剂： 不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。 介电常数15 极性溶剂；介电常数15

9、非极性溶剂 非质子性极性溶剂： 醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等 非质子性非极性溶剂（惰性溶剂）： 脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,4、溶剂对反应速度的影响离子型反应如：贝克曼重排，催化剂为硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等质子性溶剂：甲醇非质子性极性溶剂：氯仿或苯,？,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。 如反应：CH3CH2I + (CH3CH2)3N (CH3CH2)4N+,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,5、溶剂对反应方向的影响例1 甲苯与溴进行溴化时，取代

10、反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,例2 苯酚与乙酰氯反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,6、溶剂对产品构型的影响Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。如反应：,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时，则有利于顺式异构体的生成。 DMF 96顺式 苯 100反式,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,7、溶剂极性对互变异构体平衡的影响 溶剂极性的不同影响了化合物酮型烯醇型互变

11、异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式烯醇式（B）、反式烯醇式（C） 溶剂极性降低，烯醇式含量提高。,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,二、重结晶溶剂的选择,1、重结晶的目的：除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。2、理想溶剂的选择：1)对杂质具有良好的溶解性；2)对结晶的药物具有所期望的溶解性；室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶；3)结晶的状态和大小。3、经验规则：相似相溶,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,生产中避免使用的溶剂,第三节 反应溶剂和重结晶溶剂,生产中限制使用的溶剂,第四节 反应温度、压力,一、反应温度

12、1. 常用介质的温度范围: 冰/水：0； 冰/盐：-10-5； 干冰/丙酮：-60-50； 液氮：-196 -190 ； 蒸汽浴：100； 油浴：300,第四节 反应温度、压力,阿伦尼乌斯反应速率方程：,温度升高，反应速率加快。范特霍夫规则：反应温度每升高10，反应速率大约增加12倍。,对硝基氯苯与乙醇钠在无水乙醇中生成对硝基苯乙醚的反应速率常数随温度变化：,第四节 反应温度、压力,2. 温度影响类型,（1）一般反应,（2）爆炸反应,第四节 反应温度、压力,2. 温度影响类型,（3）催化加氢或酶催化反应,（4）特殊反应,第四节 反应温度、压力,3. 温度对化学平衡的关系式：,R-气体常数，T-

13、绝对温度，H-热效应，K-平衡常数H为正值，吸热反应，T升高，K增大；H为负值，放热反应，T升高，K减小。,第四节 反应温度、压力,二、反应压力1、压力影响化学平衡；2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。,例1: CO与H2反应生成甲醇常压下，产率为10-15%；303.98MPa下，产率为40%。例2、磺胺嘧啶合成时，缩合反应在甲醇中进行常压下，12h完成；2.942MPa下，2h即可完成。,第五节 催化剂,某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称

14、之为催化剂，又叫触媒。 按反应速度改变分：1、正催化剂：加快反应速度 2、负催化剂：减慢反应速度3、自动催化剂：先慢后快（反应产物本身具有催化作用）,一、催化剂与催化剂作用：,第五节 催化剂,按反应体系的相态分：1、均相催化剂：催化剂和反应物同处于一相，没有相界存在而进行的反应，称为均相催化作用，能起均相催化作用的催化剂为均相催化剂。 2、多相催化剂多相催化剂又称非均相催化剂呈现在不同相的反应中，即和它们催化的反应物处于不同的状态。,第五节 催化剂,1、催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度降低反应活化能，可以降低反应条件。对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。可以

15、改变反应速度，但不能改变反应的平衡状态。例如：金属催化剂钯（Pd）、铂（Pt）、镍（Ni）既可以用于催化加氢反应，也可以用于催化脱氢反应。,第五节 催化剂,2)催化剂具有特殊的选择性 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。,第五节 催化剂,2、催化剂的活性 催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：,第五节 催化剂,3、影响催化剂活性的因素1)温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太

16、低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。,第五节 催化剂,2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。合成氨的Fe催化剂，加入45三氧化二铝、12氧化钾和1氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。,第五节 催化剂,3)载体（担体） 常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等。 作用： 分散催化剂，增大有效面积，增加催化剂的机械强度； 既可以提高其活性，又可以节约其用量； 防止其活

17、性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命；改善后处理工艺。,第五节 催化剂,4)催化剂毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。,二、酸碱催化剂,第五节 催化剂,酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。1、酸碱理论（1）布朗斯特酸碱理论（酸碱质子理论）： 凡是能给出质子的为酸，凡是能接受质子的为碱。例如：酸：HCl、H2SO4等 碱：NaOH、NaCO3等,第五节 催化剂,（2）路易斯酸碱理论： 凡是能接受电子对的为Lewis酸。 结构中具有尚未完全满足的价电子层，能与一对未

18、共享电子结合形成配位键； 凡是能给出电子对的为Lewis碱。 结构中具有多余的电子对，能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合。,路易斯酸：如：AlCl3、BF3,第五节 催化剂,路易斯碱： 如：H2O、NH3,2、酸碱催化反应机理,第五节 催化剂,通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。反应物与酸或碱反应，形成活泼的中间络合物；然后与另一反应物作用而得产品，反应分步进行。由于质子的转移形成中间络合物，然后再与另一反应物作用而得产品转移里新释放出催化剂。,（1）酸催化 例如酯化反应的历程:,在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，

19、酯化反应就难于进行。,第五节 催化剂,Lewis酸催化,若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。,第五节 催化剂,常用酸性催化剂：,第五节 催化剂,1. 无机酸类：如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；2. 弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；3. 有机酸类：如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。4. Lewis酸类：卤化物，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等（无水条件下使用）。,大多数含氧化合物以及一些含氮化合物参与的反应，常可以被酸所催化。,没有碱催化，难以形成碳负离子，反应无法进行。,第五节 催化剂

20、,（2）碱催化常用碱来诱发生成负碳离子，以此来推动反应的进行。 如：乙醛的反应,常用碱催化剂：,第五节 催化剂,金属的氢氧化物（NaOH、KOH、Ca(OH)2 )、金属氧化物、弱酸强碱盐（Na2CO3、NaHCO3)、有机碱(吡啶、甲基吡啶、三乙胺、二甲基苯胺)、醇钠 (钾）、胺基钠和有机强碱金属化合物（苯基钠、苯基锂、丁基锂等）。,在C=O，-COOR, -CN, -NO2等基团旁边的碳原子上的氢（-氢原子）常被碱催化。,第五节 催化剂,三、相转移催化,1、定义：在非均相反应中加入一种有机试剂，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应速率，简化

21、处理手续。这种试剂称为相转移催化剂（PTC），这类新的合成方法称为相转移催化反应。,第五节 催化剂,2、相转移催化剂,最常用的是季铵盐类，如：,三乙基苄基氯化铵（TEBAC） 三辛基甲基氯化铵（TOMAC）,常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚类及非环多醚类三大类。,（1）鎓盐类化合物由第五族元素中的氮(N)、磷(P)、砷(As)、锑(Sb)、铋(Bi)所形成。如：R3N+RZ-,第五节 催化剂,催化反应历程,Na+Y- + Q+X- 水相,Q+Y- + RX Q+X- +RY 有机相,第五节 催化剂,特点：分子量大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。具有一个长碳链的季铵盐 ，其碳链愈长

22、，效果愈好。对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。,第五节 催化剂,（2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂。 化学结构特点：分子中具有（YCH2CH2）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子。,18-冠-6,二苯基-18-冠-6,二环己基-18-冠-6,第五节 催化剂,催化原理： 冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，由于偶极形成，电负性大的氧原子和金属正离子借静电吸引而形成络合物，同时疏水

23、性的亚甲基均匀排列在环的外侧，使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中；而原来与金属正离子结合的负离子则具有较高的化学活性。,冠醚价格昂贵并且有毒，医药工业一般选用鎓盐类，特别是季铵盐类。,第五节 催化剂,（3）非环多醚类（开链聚醚类） 一类非离子型表面活性剂。为中性配体，价格低，稳定性好，合成方便等。主要类型为： 聚乙二醇 OH (CH2CH2O) n H 聚乙二醇脂肪醚 C12H25O (CH2CH2 O) n H 聚乙二醇烷基苯醚 C3H7-C6H4- O (CH2CH2O) n H特点：非环多醚类可以折叠成螺旋结构，可以和不同直径的离子络合，总的催化效果比冠醚差。,第五节 催化剂,四

24、、酶催化反应生物催化酶是生物催化剂，是植物、动物和微生物产生的具有催化能力的有机物（绝大多数的蛋白质），旧称酵素。 生物体的化学反应几乎都在酶的催化作用下进行。如果没有酶，生物体内的许多化学反应就会进行得很慢，难以维持生命。,第五节 催化剂,四、酶催化反应1、特点：（1）反应活性高；1g-淀粉酶，在65下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精。（2）高度的底物专一性；淀粉酶淀粉水解；蛋白酶蛋白质水解立体异构选择性（3）反应条件温和。室温、常压,第五节 催化剂,2、影响因素（1）温度温度升高，反应速率加快，达到一定温度时，酶失活。（2）pH值对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大。（3

25、）酶抑制剂许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：重金属离子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振荡等。（4）酶激活剂K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-,第五节 催化剂,3、固相酶技术（1）固相酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特点便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；可反复使用，并能装柱连续进行反应；可以提高酶催化的稳定性；反应过程容易进行控制；酶催化剂利用率提高，生产成本降低。,第五节 催化剂,（3）制备方法吸附法载体：

26、活性炭、活性白土、氧化铝、多孔玻璃、硅胶、离子交换树脂、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝胶等。优点：操作简单，条件温和。缺点：酶和载体结合力较弱，使用时易流失。,第五节 催化剂,载体偶联法将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上。优点：酶蛋白与载体结合牢固，可延长使用寿命。缺点：操作复杂，反应条件不易控制，酶蛋白易失活。,第五节 催化剂,交联法以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联，形成网状结构的固相酶。优点：寿命长。缺点：反应条件较剧烈，固定化酶活性较低，颗粒较细，一般不单独使用。包埋法将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中。优点：活性高，酶分子不易脱落。,第五节 催化剂,（4）应用抗生素的半合成拆分旋光异构体底物：甘氨酸固相酶：丝氨酸羟甲基转移酶DEAE-Sephadex A25条件：50，pH=7.3产物：L-丝氨酸,