散剂工艺验证风险评价报告.docx

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1、散剂工艺验证风险评估报告文件编码：STP/ZL/FX/008/00散剂工艺验证风险评估1概述根据?药品生产质量治理标准? 2021年修订第一百三十八条的要求：“企业应当确定需要进行确实认或验证工作,以证实有关操作的关键要素能够得到有效限制.确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定,而工艺验证的风险评估方法最常用的是国际制药工业协会ISPE发布的ISPE基准指南：?基于风险评估的药品生产?.1.1工艺验证风险评估目的1.1.1通过风险评估以确定岀关键的质量属性和关键的工艺参数,由于它们将作为对需要被验证系统的评价根底.1.1.2验证结束后,评估风险确定后续行动方案,以限制风险,减少风险.1.

2、1.3通过验证后的培训分享的风险.1.2评估小组成员与责任表1评估小组成员与责任表姓名部门职务主要责任要求总经理办验证委员会主任提供质量风险治理所需的资源；审核批 准系统影响性评估报告.质量部部长对风险评估过程实施治理；组织实施质 量风险治理活动；编制相应的质量风险 治理报告.生产部部长参与风险评估及确认与验证工作中药提取车间主任参与风险评估及确认与验证工作固体制剂车间主任参与风险评估及确认与验证工作工程部设备主管参与风险评估及确认与验证工作质量部QC主任参与风险评估及确认与验证工作质量部QA人员参与风险评估及确认与验证工作1.3评估依据1.3.1?药品生产质量治理标准?2021年修订及附录原

3、料药；1.3.2?基于风险评估的药品生产?国际制药工业协会ISPE发布；133?确认与验证风险评估治理规程?.2工艺验证风险评估方法2.1工艺流程图2.1.1中药材粉碎工艺流程图2.1.2散剂生产工艺流净料库灭菌程图2.2确认关键质量属性CQA2.2.1工艺验证的目的,在于证实一个具体的工艺在以连续耐用的方式运转时仍然是有效的,并且生产的物 料满足预定的规格和质量属性.2.2.2即使某一属性与患者的平安性或产品的有效性之间尚未最终建立一种直接的科学的关系,但是基于对 药学的普遍熟悉,该属性应被认为是关键质量属性.2.2.3关键质量属性的判定关键质量属性的判定结果见下表所示.表2关键质量属性评估

4、表序号工艺过程操作单元产品名称质量属性影响分析关键/非关键1制水纯化水 制备纯化水电导率有一定的影响非关键2中药饮 片粉碎粉碎细粉粒度影响最终产品粒度关键/非关键3火菌中药粉中药性状产品失效关键4火菌火菌粉微生物限度产品失效关键5粉碎 过筛火菌粉粉碎 过筛细粉粒度影响产品质量关键6干膏粉 碎过筛细粉粒度对产品质量有一定 的影响关键/非关键7总混固体制 剂总混总混颗粒或 药粉颗粒或药 粉均匀度产品失效关键8分装散剂分装分装散剂壮貝半曰 装量差异产品失效关键9外观对产品质量有一定 的影响关键/非关键10夕卜包装夕卜包装成品包装质量不影响产品的平安 性或有效性非关键2.3确认关键工艺参数2.3.1在

5、对关键工艺参数进行鉴别之前,有必要将整个工艺分解成不同的多个定义的工艺步骤.这样做的 目的是,可以通过检测每个工艺步骤的结果,分别评估每个关键参数对产品质量和收率的影响.2.3.2关键工艺参数确实定关键工艺参数的判定遵循失效模式与影响分析 FMEA 技术,它包括以下几点：2.3.2.1风险识别：识别可能影响产品质量的风险.2.3.2.2风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果,是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得岀的综合结论,评估结果需被量化.2.3.2.3风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标准对已经识别并分析的风险进行评价,即通过评价 风险的严重性、可能性从而确认风险的

6、等级.2.3.2.3.1严重程度S：测定风险的潜在后果,对失败可能对产品质量的影响进行描述.严重程度分为5个等级,如下：表3严重程度的5分制严重程度S描述得分消灭性此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有消灭性影响.5严重此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有严重影响.4中等此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有中等影响.3微小此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有微小影响.2可忽略此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量的影响可忽略.12.3.2.3.2可能性程度P:测定风险产生的可能性.为建立统一基线,建立以下等级:表4可能性程度的5分制可能性P描述得分经常发生几乎每次都可能

7、发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12.323.4风险指示值计算及风险评定2.32341风险指示值RPN=严重性S 乂可能性P2.3.2.3.4.2失效模式与影响分析矩阵表5失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值咼风险此为不可接受风险.对于工艺参数而言,此为关键工艺参数,需要被着重关注,由此而产生的关键质量属性CQA 那么需要进行扩大的取样和监测.风险指示值9中等风险此风险要求米用限制举措,对于工艺参数而言,此为重要工艺参 数,中等可能影响到产品质量和平安性时,也应在工艺验证方案中 进行确认.9

8、期险指示值V 5低风险此风险水平为可接受,对于工艺参数而言,此为非关键的工艺参 数,仅需进行监视即可.风险指示值总2.3.3工艺参数PP关键性风险评估及风险限制应用失效模式与影响分析FMEA 技术对附表中的工艺参数进行风险评估,确定关键工艺参数.具体结果见表6表6工艺参数关键性风险评估及风险限制表编号工艺 过程操作 单元风险评估风险限制CQAPP潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险 水平CPP?限制举措SPRPN剩余风 险等级1粉碎中药 饮片 粗碎粒度进料速度进料速度限制不当影响粉碎效果及电机 的使用寿命236低No1、增加自控.2、工艺验证.212可接受2火菌中药 火菌1、火菌物 性状

9、；2、火菌物 微生物限 度.灭菌温度火菌温度不当或火 菌温度波动大于预 期灭菌效果不佳,产品 失效4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可接受3灭菌蒸汽压 力灭菌时蒸汽压力控 制不当灭菌效果不佳,产品 失效4312高Yes414可接受4灭菌时间灭菌时间限制不当灭菌效果不佳,产品 失效4312高Yes414可接受5粉碎 过筛粉碎 过筛1、细粉性 状；2、细粉粒 度.粉碎机筛网目数粉碎机筛网目数选 择不当细粉粒度存在差异224低No1、增加自控.2、工艺验证.212可接受6过筛筛网目 数过筛筛网目数选择 不当细粉粒度存在差异339中Yes313可接受7总混总混总混颗粒 或药粉均 匀度总

10、混装量总混时装量限制不当混合不均匀4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可接受8总混时间总混时间限制不当混合不均匀4312高Yes414可接受9分装散剂 分装1、分装散 剂外观；2、装量差 异.分装速度分装速度限制不当装量存在差异4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可接受10热合温度热合温度不当热封时熔化或密封性差4416高Yes414可接受11外包 装外包 装包装质量包装复核复核不到位“三期等打印内 容与指令不符4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可接受12有效隔离有多品种包装时未 采取有效隔离举措发生混淆事故4312高Yes414可接受2.4确定关键

11、工艺步骤241通过风险评估确定关键工艺步骤,由于,并不是所有工艺步骤都需要验证,要将验证的重点放 在关键工艺步骤上.2.4.2关键步骤包括：任何改变产品形状的步骤；所有影响产品均一性的步骤；所有影响鉴定、纯度 或规格的步骤；延长储存期的步骤等.2.4.3关键工艺步骤确实定关键工艺步骤风险评估所用的方法遵循失效模式与影响分析FMEA 技术,它包括以下几点：2.4.3.1风险识别：识别可能影响产品质量的风险.243.2风险鉴定：包括评估先前识别风险的后果,是基于对危害发生的可能性/频率和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论,评估结果需被量化.2.4.3.3风险评价：风险评价是指根据预先确定的风险标

12、准对已经识别并分析的风险进行评价,即通过 评价风险的严重性、可能性从而确认风险的等级.2.4.3.3.1严重程度S:测定风险的潜在后果,对失败可能对产品质量的影响进行描述.严重程度分 为5个等级,如下：表7严重程度的5分制严重程度S描述得分消灭性此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有消灭性影响.5严重此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有严重影响.4中等此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有中等影响.3微小此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量有微小影响.2可忽略此风险对工艺平安及其重复性或者对产品质量的影响可忽略.12.4.3.3.2可能性程度P:测定风险产生的可能性.为建立统

13、一基线,建立以下等级:表8可能性程度的5分制可能性P描述得分经常发生几乎每次都可能发生5很可能发生发生频率为每一年一次4可能发生发生频率为每五年一次3不太可能发生发生频率为每十年一次2稀少发生频率小于每十年一次12.4.3.3.4风险指示值计算及风险评定2.4.3.3.4.1风险指示值RPN=严重性S 乂可能性P243.342失效模式与影响分析矩阵表9失效模式与影响分析矩阵风险水平行动风险指示值咼风险此为不可接受风险.对于工艺步骤而言,此为关键工艺步骤,工艺 验证的重点.风险指示值9中等风险此风险要求米用限制举措,对于工艺步骤而言,此为重要工艺步 骤,中等可能影响到产品质量和平安性时,也应在工

14、艺验证方案中 进行确认.9期险指示值苑低风险此风险水平为可接受,对于工艺步骤而言,此为非关键的工艺步 骤,仅需进行监视即可.风险指示值詔2.4.4工艺步骤关键性风险评估及风险限制应用失效模式与影响分析FMEA 技术对附表中的工艺步骤进行风险评估,确定关键工艺步骤及验证范围.具体结果见表10.2.5结论通过风险评估,关键工艺参数和关键工艺步骤得以确定,并需在工艺验证中证实工艺操作的重现 性,关键工艺参数需要被监测及限制,保证生产产品的质量.对于多年生产的产品,且工艺没有变更,产品验证前,通过工艺回忆分析很容易找到存在的风 险和风险源,采取举措后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度,在这种情况下

15、,产品验证前 的风险评估可采用只列岀存在风险,采用的举措,举措实施的效果以及结论.表10工艺步骤关键性风险评估及风险限制表编号工艺 过程操作 单元风险评估风险限制潜在的失效模式可能的影响效应SPRPN风险 水平工艺关键/ 非关键限制举措SPRPN剩余风 险等级1粉碎中药饮 片粉碎进料速度等工艺参数 限制不当影响粉碎效果及电机寿命236低No1、增加自控.2、工艺验证.212可接受2火菌中药粉 火菌灭菌温度、蒸汽压力、 灭菌时间等关键工艺参 数限制不当可致灭菌物性状、微生物限度等关 键质量属性与质量要求不符4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可接受3粉碎 过筛粉碎 过筛振荡筛筛目等关键工艺 参数限制不当可致细粉粒度等关键质量属性与质 量要求不符4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可接受4总混总混总混装量、总混时间等 关键工艺参数限制不当可致混合均匀度等关键质量属性 与质量要求不符4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可接受5分装散剂 分装分装速度、热合温度 等关键工艺参数限制不当可致产品热合质量、装量差异、 密封性等质量属性与质量要求不 符4312高Yes1、增加自控.2、工艺验证.414可接受6外包装夕卜包装包装复核、有效隔离 等工艺要求执行不到 位可致包装质量等质量属性与质量 要求不符339中Yes1、增加自控.2、工艺验证.313可接受