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1、辅助化疗在老年大肠癌的价值及应对策略,李心翔复旦大学附属肿瘤医院大肠外科,老年大肠癌患者流行病学,老年大肠癌发病率逐渐上升大肠癌老年患者构成比例升高可能原因：人口老龄化期望寿命延长医疗技术水平的提高营养、社会支持系统的发展生活方式的改变,大肠癌年龄构成比,0.0%,1%,5%,14%,21%,31%,25%,3%,美国国家癌症数据库(NCDB)2000-2007,上海市区大肠癌70岁构成比变化,1990,1998,2006,2002,老年大肠癌流行病学的变化趋势,越来越接近西方发达国家70-80岁大肠癌构成比接近上海38.3%，美国 31%80岁以上更高龄的患者将进一步增加上海：18.5%，
2、美国28%,老年大肠癌患者存在的问题,合并症多社会心理压力，排斥化疗临床试验将75-80岁以上老年人排除,老年人大肠癌术后辅助治疗,缺乏足够的临床研究缺乏足够的临床数据（安全性和有效性）缺乏足够的前瞻性临床结果,单药化疗在老年结肠癌辅助化疗的价值,荟萃分析：7个前瞻性临床研究5个研究5-Fu/CF2个研究5-Fu/左旋咪唑共3351例II-III期结肠癌患者，70岁506例 ，占15%,Sargent et al. NEJM 2001,有效性,亚组分析70患者 vs 70患者：五年DFS/OS获益相似五年后的OS：70患者降低：其他原因死亡,单药化疗在老年结肠癌辅助化疗的价值,卡培他滨在结肠癌
3、辅助化疗的价值（X-ACT）1987例III期结肠癌患者397例（19%）患者70岁结论：卡培他滨单药方案的有效性疗效在70岁以上的老年患者中同样存在,Twelves et al: NEJM 2005,70岁以上患者3度以上不良反应,卡培他滨单药患者不同年龄组3度以上不良反应,75岁及以上老年大肠联合化疗,四个大型随访数据库病例：the SEER program cancer registry (SEER-Medicare)the New York State Cancer Registry(NYSCR)the National Comprehensive Cancer Network (NC
4、CN) Outcomes Databasethe Cancer Care Outcomes Research & Surveillance Consortium (CanCORS)病例：75岁，III期结肠癌,J Clin Oncol 30:2624-2634,病例特征,病例：5489例未化疗：3096 （56.4%）5-Fu类单药化疗：1530 （27.9%）奥沙利铂联合化疗：800 （14.6%）未明确化疗方案：63 （1.1%）,年龄 vs 化疗方案,年龄 vs 化疗比例,年龄 vs 奥沙利铂联合化疗,SEER Database,高龄患者：不化疗 vs 辅助化疗,SEER Databas
5、e,辅助化疗能够显著改善总生存时间 HR：0.60 95%CI 0.53-0.68,单药化疗 vs 联合化疗,奥沙利铂联合化疗较单药化疗具有显著改善总生存的趋势Matched HR：0.84， 95%CI 0.69-1.04,70岁以上老年大肠癌患者辅助化疗的疗效与70岁以下患者相当联合化疗较单药化疗具有更高的有效性,老年患者辅助化疗价值,安全性（III度以上毒性）,P=0.37,CINV对病人生活质量影响,轻微 ：不适感严重 ：脱水、电解质紊乱、营养不良、 胃肠道粘膜撕裂出血治疗依从性降低治疗贻误中止有效治疗,重视止吐-患者最担心的化疗不良反应,奥沙利铂、伊立替康、环磷酰胺、阿霉素等化疗药物
6、（致吐风险可高达90%及以上） 患者消化道不堪重负，呕吐难以承受,止吐药物的机理和分类,呕吐机制是复杂，多途径的，所以尚无哪一种止吐药可以对所有种类化疗呕吐提供全面保护。,第一代,Navari RM. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2009;10(4):629-644.NCCN Clinical practice guidelines in oncology; v.2.2006: Antiemesis. NCCN, 2006.,防治CINV的划时代药物 5-HT3 RA,% free from emesis,独特构型新型变构性拮抗剂特有新结合位点半衰期长
7、高选择性强效性受体高亲和力长效性受体内陷作用药物相互作用小阻断P物质的作用,5-HT3拮抗剂的新突破,帕洛诺司琼,止若3D构型,独特的非吲哚三环骨架和特有的新结合位点赋予帕洛诺司琼独特的临床优势,独特分子构型和结合位点,分子水平的差异决定了帕洛诺司琼独有的临床特征,超长的半衰期,帕洛诺司琼是第二代长效5-HT3受体拮抗剂, 与第一代短效5-HT3受体拮抗剂相比半衰期明显延长.帕洛诺司琼延长的半衰期没有增加不良反应的持续时间.,托烷司琼,帕洛诺司琼具有5-HT3受体的高度选择性(pKi = 10.4) ，与其他受体亲和力无或很小(pKi 5.9) ,因而不干扰其他5-HT亚型、多巴胺、毒蕈碱和组
8、胺受体，导致最小的毒副作用。,与5-HT3受体高亲和力,与5-HT3受体高选择性,Wong EH, et al. Br J Pharmacol. 1995;114 (4):851-9.,帕洛诺司琼具有最高的5-HT3受体亲和力，其亲和力是昂丹司琼的约100倍，是格拉司琼的约30倍。,药理药代小结,急性CINV的防治,一项关于5-HT3RAs防治急性期CINV的Meta分析,K. Jordan,et al. Support Care Cancer 2007,15: 10231033,A meta-analysis comparing the efficacy of four 5-HT3RAs f
9、or acute chemotherapy-induced emesis,帕洛诺司琼是急性恶心呕吐防治最佳选择 Meta分析,ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216,帕洛诺司琼,一代5-HT3RA,急性CINV的防治,目前国内,单药方案（PALO最高CR）：CR=63-69%,双药方案（PAL+DEX）CR=68-80%,三药方案：CR=80-90%,胃肠肿瘤患者有激素使用禁忌症时可考虑联用胃复安、奥氮平等,延迟性CINV的防治,Acute,Delayed,P物质是导致延迟性CINV的主要递质,SEROTONIN,SUBSTANCE P,5
10、-羟色胺,P 物质,24小时,Rojas C,JPET, 2010, Vol. 335, No. 2,362-368,帕洛诺司琼对P物质有明显抑制作用预防延迟性CINV的可能机制之一,昂丹司琼,格拉司琼,帕洛诺司琼,帕洛诺司琼对延迟性呕吐控制率更优 Meta分析,ZHOU LIKUN et al.The Oncologist 2011;16:207216,帕洛诺司琼,一代5-HT3RA,延迟性CINV的防治,目前国内,三药方案：CR=70%,双药方案（PAL+DEX）CR=53%,双药方案（1st 5-HT3RAs +DEX）：CR=40,单药方案（PALO）：CR=50%,单药方案（1st
11、5-HT3RAs）：CR=30-50%,止吐-从一开始就选对最新版NCCN指南高度致吐化疗优先推荐帕洛诺司琼,优先推荐帕洛诺司琼（2A级推荐）,止吐-从一开始就选对最新版NCCN指南中度致吐化疗优先推荐帕洛诺司琼,中度致吐化疗优先推荐帕洛诺司琼（2A级推荐）,帕洛诺司琼合理应用的前瞻性研究-隔日给药,帕洛诺司琼重复给药具有更好的疗效和耐受性。重复给药方案中尤以隔日给药方案疗效明显优于仅首日给药。,国际：PALO重复给药的探索,Support Care Cancer. 2007 Nov;15(11):1293-300.Cancer. 2010 Dec 15;116(24):5659-66.Bon
12、e Marrow Transplant. 2010 Jan;45(1):123-7.Ann Oncol. 2011 Apr;22(4):939-46.,止若上市后期临床试验试验方案简介,研究目的 观察单剂量和多次重复剂量盐酸帕洛诺司琼注射液预防中重度致吐性化疗所致的恶心、呕吐的临床有效性及安全性研究设计 采用多中心、分层、随机、平行对照研究设计。,42,止若上市后期临床试验,多剂量组不同时间观察到对于呕吐控制率优于单剂量组,单剂量和多次重复剂量盐酸帕洛诺司琼注射液预防化疗所致恶心、呕吐的临床观察, 临床肿瘤学杂志2012, Vol. 17 No.9 9,790-794,帕洛诺司琼应该1,3,5
13、隔日给药,小 结,帕洛诺司琼优于或相当于第一代,呕吐的全程控制,帕洛诺司琼明显优于第一代,急性呕吐,延迟性呕吐,小结,帕洛诺司琼是第二代长效5HT3RA，是变构性拮抗剂，具有半衰期长，亲和力高的优越机制隔日使用帕洛诺司琼相较于第一代5HT3RA显示出更强的全程防治CINV的临床疗效指南推荐：充分评估患者发生CINV的风险联合地塞米松是防治CINV的有效手段5-HT3RAs，特别是第二代5-HT3RAs是CINV全程防治的主要有效药物,46,2003.7.25 上市说明书，不推荐1周内重复给药Dosage for Adults The recommended dosage of Aloxi is
14、 0.25 mg administered as a single dose approximately 30 minutes before the start of chemotherapy. Repeated dosing of Aloxi within a seven day interval is not recommended because the safety and efficacy of frequent (consecutive or alternate day) dosing in patients has not been evaluated.2007.8.30 删除了1周内不能重复给药的限制Dosage for Adults A single 0.25 mg I.V. dose administered over 30 seconds. Dosing should occur approximately 30 minutes before the start of chemotherapy2008.2.29 删除了QT间期延长警告，增加了PONV适应症,47,帕洛诺司琼使用,Thank you!,