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1、第六章 疾病对临床用药的影响,学习要求,掌握：疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄影响 疾病引起受体数目和受体敏感性的变化； 肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。 熟悉：肝脏疾病时应控制使用的药物。了解：疾病引起受体后效应机制的变化。,影响药物效应的因素,药物方面：剂量、剂型、给药途径、给药时间、 次数和疗程、药物相互作用机体方面：生理因素（年龄、性别等）、 遗传因素、心理因素、病理因素、 机体对药物反应性等。疾病病理生理变化药动学、药效学变化疗效、不良反应改变。临床上常需要调整给药剂量间隔途径，以避免严重毒性并达到预期的疗效。,第一节 疾病对药动学的影响,一、疾病对药物吸收的影响二、疾病对药物分布的
2、影响三、疾病对药物代谢的影响四、疾病对药物排泄的影响,一、疾病对药物吸收的影响,（一）消化道疾病1、改变胃排空时间药物吸收速度2、改变肠蠕动 药物吸收量3、改变胃肠道分泌功能： 胆汁分泌多少脂溶性药物吸收 胃酸分泌多少弱酸弱碱性药物吸收,一、疾病对药物吸收的影响,（一）消化道疾病1、改变胃排空时间药物吸收速度胃排空减慢：创伤手术后、抑郁症、帕金森病等胃排空增快：消化性溃疡、甲亢、小肠憩室、焦虑症等2、改变肠蠕动 肠蠕动增快减慢(如肠炎便秘)药物吸收量3、改变胃肠道分泌功能胆汁缺乏脂溶性药物吸收量胃酸缺乏弱酸性药吸收量, 弱碱性药吸收量,一、疾病对药物吸收的影响,（二）肝脏病变 门脉高压症小肠粘
3、膜水肿药物吸收减慢 肝硬化门脉吻合肝内侧枝循环首过消除降低（三）肾功衰竭 消化功能紊乱 低蛋白血症血中游离药物浓度 脱盐脱水 肌肉和肠壁血流量 肾脏转化功能VitD活化障碍钙吸收（四）循环衰竭 心力衰竭胃肠血流量 周围循环衰竭如休克皮下及肌肉血流量,二、疾病对药物分布的影响,（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 慢性肝肾疾病、营养不良等血浆蛋白含量药物血浆蛋白结合率血中游离药物浓度分布容积增大。（二）疾病改变体液pH值 炎症、缺血缺氧血浆pH值改变药物血浆蛋白的结合率 及药物解离改变。（三）心、肾衰改变药物分布,（三）心、肾衰改变药物分布,肾衰：大量蛋白尿白蛋白丢失白蛋白结构改变, 结合力 酸性
4、药物与蛋白结合率明显代谢产物竞争蛋白结合点球蛋白比例, 与球蛋白结合的药物结合量(如奎尼丁) 心衰：组织血流量药物分布容积减小,三、疾病对药物生物转化的影响,（一）肝脏疾病的影响一般来说, 药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比。肝脏疾病时，肝药酶数量与活性、肝血流量、肝细胞总数与功能、门脉血流分布等发生改变，导致： 多数药物生物转化, t1/2药效/毒性 有些药物在肝脏活化疗效，如泼尼松 有些药物肝脏首过消除、生物利用度，如利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等,肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化,普萘洛尔血浆浓度（g/L）,肝硬化,正常,h,（二）肾脏疾病(肾功不全)的影响1
5、、肾脏CYP活性改变多种药物代谢受影响： 氧化反应苯妥英代谢、血浓 还原、水解、乙酰化反应氢化可的松还原、D3羟化、胰岛素水解、异烟肼与SN乙酰化2、胆碱酯酶活性琥珀胆碱普鲁卡因降解3、肾功不全还可影响药物在肝脏的转化(如抑制乙氯维诺在肝脏代谢、阿托品和头孢哌酮肝代谢代偿性)。,三、疾病对药物生物转化的影响,三、疾病对药物生物转化的影响,（三）其他疾病的影响各种呼吸系统疾病泼尼松龙的肝代谢加快；慢性哮喘甲苯磺丁脲的代谢加快；急性肺水肿伴严重呼吸功能不全肝血流量多种药物代谢减慢。心力衰竭 肝、肾血流量药物消除减慢甲亢甲减药物代谢加速减慢,（四）疾病对CYP活性的影响,汉族乳腺癌CYP3A4活性长
6、春碱类、BZ类、钙拮抗剂等代谢 1型糖尿病 CYP1A2活性安替比林清除迅速 2型糖尿病 CYP3A4活性尼索地平、利多卡因等清除胆汁淤积 CYP含量显著充血性心衰肝脏血流 CYP活性,（四）疾病对CYP活性的影响,肥胖症 CYP3A4活性；CYP2E1活性 对乙酰氨基酚、乙醇清除晚期肾病 CYP3A4和 CYP2C9活性显著急性炎症/手术后、晚期癌症 CYP3A4活性严重呼吸系统感染 CYP1A2活性 阿米替林、阻断药、利多卡因等清除,四、疾病对药物排泄的影响,（一）肾脏疾病的影响1、肾小球滤过率改变 急性肾炎严重肾缺血肾小球滤过率药物排泄血浓药效 肾病综合征低蛋白血症药物游离浓度经肾小球滤
7、过肾小球滤过膜损伤游离型和结合型药物均可滤出,（一）肾脏疾病对药物排泄的影响,2、肾小管分泌功能改变 肾功不全肾小管分泌功能弱酸弱碱性药物经肾小管排泌血浓药效毒性 肾病酸中毒内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。注意：有机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。,（一）肾脏疾病对药物排泄的影响,3、肾小管重吸收功能改变 肾小管性酸中毒： 尿液pH弱碱性药物解离重吸收排泄 低钾碱血症： 尿液pH弱酸性药物解离重吸收排泄 肾浓缩功能： 尿流加速、尿液稀释重吸收药物排泄 肾功不全： 有些药物活性产物蓄积毒性, 如磺酰脲类、哌替啶等,四、疾病对药物排泄的影响,（二
8、）肝脏疾病的影响 肝功减退肝细胞对药物的贮存、分泌能力药物经胆汁排泄，如地高辛、红霉素、利福平等。胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。,案例分析-1, 一位缺铁性贫血伴萎缩性胃炎的患者，医生开具如下处方，请分析该处方是否合理？ Rp 硫酸亚铁缓释片 0.45g30 sig. 0.45g bid po 维 生 素 C 片 0.1g 45 sig. 0.1g tid po,分析与小结, 不合理。 硫酸亚铁需胃酸溶解吸收，该患者胃酸缺乏，单独口服铁剂难以吸收。 建议同时服用10%稀盐酸溶液，0.52ml，饭前或饭时服。（常与胃蛋白酶合用）。
9、注意：硫酸亚铁宜饭时或饭后po；服用稀盐酸后应马上漱口，以免酸蚀牙齿。,案例分析-2, 一位慢性肝炎合并高血压的患者，需要应用普萘洛尔，应如何调整用药剂量？说明理由。,分析与小结, 慢性肝炎肝硬化病人： 肝脏内微粒体酶合成减少，P450含量降低，可减少许多药物的生物转化，普萘洛尔代谢灭活速度减慢，t1/2可延长3倍以上； 肝脏首过消除、普萘洛尔口服生物利用度。 因此, 普萘洛尔必须谨慎使用！应注意减量、延长给药间隔，并从小剂量开始，加强监护。,案例分析-3, 一位尿毒症合并糖尿病的患者，是否可以应用呋塞米和格列本脲（优降糖）？说明理由，并提出用药建议。,分析与小结,呋塞米为有机酸类强效利尿剂，
10、须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。优降糖为磺酰脲类降血糖药，作用维持时间15h。肾功不全时，其在体内的活性代谢产物经肾脏排出减少而蓄积，降血糖作用相对增强，易发生低血糖反应，故肾功不全及老年患者不宜应用本品，可以改换其他作用时间较短的磺酰脲类（如格列吡嗪）。,第二节 疾病对药效学的影响,一、疾病引起受体数目变化二、疾病引起机体敏感性变化三、疾病引起受体后效应机制变化,一、疾病引起受体数目变化,（一）高血压病 长期内源性儿茶酚胺受体下调 对-受体阻断剂敏感性 血浆肾素水平AT1受体下调 对AT1受体拮抗剂敏感性注意：在应用受体拮抗药时，必须考虑内源性配体的浓度对
11、受体的影响，适当调整用药剂量。,一、疾病引起受体数目变化,（二）支气管哮喘1、哮喘病人支气管平滑肌上-R数目及功能，而-R功能。因此-R激动剂与-R受体拮抗剂合用疗效良好。2、支气管哮喘患者久用-R激动剂-R下调耐受性。注意：支气管哮喘病人不宜长期大剂量应用-R激动剂。,一、疾病引起受体数目变化,（三）心力衰竭心衰心肌强心苷受体数量对强心苷敏感性心功能代偿期交感神经兴奋NE浓度心肌1-R下调（四）糖尿病胰岛素水平持续胰岛素受体数量老年肥胖症胰岛素受体数量,一、疾病引起受体数目变化,（四）其他疾病甲亢1-R数量明显心脏对CA敏感性，故抗甲状腺药合用阻断药可迅速控制甲亢症状部分抑郁症患者脑内及血小
12、板2-R 明显，TCAs能使2-R下调多数分裂症患者CNS中DA受体数目；PD患者纹状体DA受体数量,二、疾病引起机体敏感性变化,（一）肝脏疾病1、苯乙醇胺、羟苯醇胺(伪递质)结构与NE相似中枢功能抑制对中枢抑制药敏感性。2、肝细胞损伤血浆假性ChE琥珀胆碱作用时间；体内ACh非去极化型肌松药作用。3、肝脏合成凝血因子对抗凝血药敏感性,二、疾病引起机体敏感性变化,（二）肾脏疾病（肾功衰竭）1、血容量机体对抗高血压药敏感性。2、血脑屏障通透性机体对中枢抑制药敏感性;3、凝血机制改变机体对抗凝血药敏感性；4、ChE活性机体对胆碱酯酶抑制剂敏感性； 5、钾排泄应用保钾利尿药、ACEI、AT1-R阻断
13、药易引起高钾血症。,二、疾病引起机体敏感性变化,（三）心脏疾病1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，用药必须谨慎！3、窦房结功能低下时，对地高辛、阻滞剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性，应禁用！,二、疾病引起机体敏感性改变,（三）心脏疾病4、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会增高，易引起心律失常。如氨茶碱、左旋多巴、 三环类抗抑郁药等。5、对药物敏感性的改变也可表现在治疗终止后，如冠心病久用阻断剂治疗停止后，对激动剂的高敏性会持续数日，即使锻炼、激动都可能诱发心绞痛甚至心梗。,三、疾病引起受体后效应机制
14、的变化,受体后效应：是指药物作用于受体后，经一连串的信号转导和放大最终引起效应器功能变化。强心苷作用机制: 与心肌细胞膜上Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）结合并抑制其活性，通过受体后效应机制引起心肌收缩力增加等效应。病理因素可损害强心苷受体后效应机制。,三、疾病引起受体后效应机制的变化,病理因素可损害强心苷受体后效应机制；不同病因所致的心衰，其受体后效应机制受损程度不同，因而应用强心苷的疗效也不同：伴有心肌缺氧能量代谢障碍的心衰，受体后效应机制受损严重，应用强心肝疗效差、且易发生中毒。,第三节 疾病状态下的临床用药原则,一、肝脏疾病时用药注意1、禁用或慎用：诱发/加重肝昏迷的药物、损害肝脏
15、的药物（表8-2）、经肝代谢活化后方能起效的药物；2、慎用：经肝代谢且不良反应多的药物（减少剂量或延长给药间隔，从小剂量开始，谨慎地逐渐加量）;3、尽量选用不经肝清除又对肝无毒的药物；必须使用治疗窗窄、毒性大的、或有肝毒性的药物时，需进行TDM及严密的生化监护；4、评价用药效益和风险，若风险大于效益则勿用。,肝脏疾病时用药剂量调整,1、不需调整或稍加调整剂量者：轻度肝脏疾病；主要经肾清除的药物，且肾功能正常；主要在肝外代谢的药物；由肝药酶代谢，但短期使用的药物；短期静脉给药，且药物代谢不受血流和酶的影响;尚未发现药物敏感性改变。,肝脏疾病时用药剂量调整,2、剂量需下调约25%者：经肝清除比例约
16、40%，且肾功正常；静脉给药，药物代谢受血流影响，但血浆蛋白结合率未改变；短期口服给药，且药物代谢受血流和酶的影响；药物的安全范围较大。,肝脏疾病时用药剂量调整,3、剂量需下调25%者：药物代谢受肝病影响，且长期用药；安全范围小，血浆蛋白结合率明显增高；口服给药，且药物代谢受血流影响；药物经肾排泄，但伴有严重肾功能不全；因肝脏疾病使药物敏感性发生改变者。,二、肾脏疾病时用药注意,1、选用：在低浓度即可生效、或疗效易衡量判断、或毒性较低、或毒副反应易辨认的药物。2、免应用：毒性较大的药物，必须应用时应选择t1/2 短的药物、或采用间歇疗法。3、禁用或慎用：有直接肾毒性的药物、易引起肾免疫性损伤的
17、药物、四环素类和皮质类固醇等。4、主要经肾排泄的药物应调整给药方案：减少剂量，延长给药间隔。,二、肾脏疾病时临床用药注意,选用：疗效易衡量判断、或毒副反应易辨认的药物，如抗高血压药，其剂量容易通过测定血压下降程度来决定。禁用或慎用：1、有直接肾毒性的药物：各种重金属盐、造影剂、某些抗生素、顺铂、对乙酰氨基酚等。2、易引起肾免疫性损伤的药物：肼屈嗪、普鲁卡因、吲哚美辛、异烟肼、青霉素、头孢噻吩、苯唑西林等。3、四环素类和皮质类固醇：通过抗同化作用导致负氮平衡、加重氮质血症。,肾功能减退时给药方案的调整-补充, 肾功能时，主要调整给药间隔时间或维持量，一般不调整负荷量。调整方案公式： Xr = X
18、0 Kr / K， r = Kr / KX0、K 分别为正常人的剂量、给药间隔和消除速率常数（K 可由文献查到）Xr、r 、Kr，分别为肾功减退病人的剂量、给药间隔和消除速率常数， Kr可由病人测得或通过测定病人肌酐清除率并按公式推算： Kr = K + CLcr为比例常数, CLcr为内源性肌酐清除率, K为肾外清除速率常数, 和K均可由表查到(肾功减退患者剂量调整表)。,肾功能减退时给药方案的调整,1、Xr = X0 Kr / K 2、r = Kr / K3、Kr = K + CLcr4、CLcr = Ucr / Scr V (CLcr 、Ucr、Scr、V分别为肌酐清除率、尿肌酐、血肌酐、每分钟尿量ml/min),思考题,1、疾病对药物吸收、分布、代谢、排泄的影响。2、疾病对受体数目和受体敏感性的影响。3、肝脏疾病、肾脏疾病时的用药注意。4、长期应用阻断剂能否突然停药? 为什么？5、肝脏疾病和肾脏疾病时应如何调整给药方案？,Goodbye!,